Disattivare il gene PCSK9 è possibile grazie a Crispr. Così il colesterolo si abbassa. La bontà dell'approccio non deve però fare dimenticare le problematiche associate a questa terapia innovativa
Abbassare il colesterolo, specialmente nelle forme di ipercolesterolemia famigliare, è di fondamentale importanza per ridurre il rischio di infarto e ictus. Per farlo sono tante le armi a disposizione. Tra queste una potrebbe essere rappresentata dalla terapia genica. In un piccolo studio pilota presentato in occasione del congresso dell'American Heart Association (AHA), lo "spegnimento" della produzione della proteina PCSK9 grazie alla tecnica CRISPR ha portato ad una significativa riduzione dei livelli di colesterolo circolante. Un risultato importante che non deve però fare dimenticare tutti gli limiti di tale approccio, primo fra tutti l'elevato costo del trattamento.
A COSA SERVE IL COLESTEROLO?
Nel corpo umano la presenza dei lipidi è di fondamentale importanza. Molte strutture della cellula sono composte dai grassi come fosfolipidi, trigliceridi e colesterolo. In particolare quest'ultimo è importante per la sintesi della membrana cellulare, della bile e di alcuni ormoni. Se non lo introduciamo attraverso la dieta il nostro corpo è comunque costretto a produrlo. A partire dagli anni '60 sempre più numerosi studi hanno mostrato che più sono elevati i suoi livelli è maggiore è il rischio di malattie cardiovascolari. In particolare il colesterolo LDL, quello comunemente chiamato “cattivo”, accumulandosi a livello delle arterie contribuisce notevolmente allo sviluppo di infarti e ictus. In realtà ad essere pericoloso non è il colesterolo in sé. Come tutti i grassi non è solubile nel sangue e per essere trasportato ha bisogno di associarsi a delle proteine. E' il legame con le LDL, una particolare classe, a renderlo nocivo. Abbassarne i livelli è il modo migliore per allontanare il rischio ed evitare che questi fenomeni, quando si sopravvive, si ripetano.
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PERCHÈ ABBASSARE IL COLESTEROLO?
In linea generale la quantità di colesterolo limite entro il quale si deve intervenire è in funzione al rischio cardiovascolare individuale. Se una persona presenta infatti un rischio molto basso ma ha i livelli di colesterolo alto non necessariamente dovrà iniziare subito con un trattamento farmacologico. In questi casi molte volte basta un aggiustamento della dieta e un po' di attività fisica. Farmaci che diventano invece indispensabili in caso di rischio elevato. Ad oggi le molecole autorizzate nel trattamento dell'ipercolesterolemia appartengono principalmente alla categoria delle statine.
COSA FARE QUANDO LE STATINE NON FUNZIONANO?
Esistono però dei casi dove le statine non sono sufficienti, come nel caso delle persone affette da ipercolesterolemia famigliare. Ecco perché è necessario agire su altri meccanismi. Tra i vari attori della regolazione di questo processo c’è la proteina PCSK9. Ad inizio anni duemila si è scoperto che quando per un difetto genetico è prodotta in scarsa quantità, i livelli di colesterolo sono bassi. In particolare questa proteina è implicata nel trasporto e nella distruzione dei recettori che catturano il colesterolo. Partendo da questa evidenza gli scienziati hanno sviluppato delle molecole -i farmaci anti PCSK9- capaci di contrastarne la funzione con l'obbiettivo di aumentare la disponibilità di questi recettori capaci di catturare il colesterolo. Ad oggi sono diverse le molecole sul mercato, anche nel nostro Paese, che hanno come target questa proteina. Un esempio è inclisiran, molecola capace di "silenziare" l'mRNA che porta le informazioni utili alla produzione di PCSK9.
COME SPEGNERE PCSK9?
Nello studio presentato al congresso dell'AHA, realizzato dalla biotech Verve Therapeutics, gli scienziati si sono spinti oltre utilizzando la CRISPR. Si tratta di una tecnica di editing del Dna -le ricercatrici che hanno messo a punto questo sistema sono state insignite del premio Nobel per la Chimica come raccontato qui- capace di correggere con estrema precisione gli errori presenti nel Dna. Nel caso specifico gli autori dello studio sono andati a correggere l'errore associato all'ipercolesterolemia familiare, ovvero quello responsabile di una produzione anomala di PCSK9. Ciò è stato possibile attraverso una semplice iniezione. Nell'analisi, effettuata su 10 persone con ipercolesterolemia familiare nella forma eterozigote, l'utilizzo del "farmaco" ha portato al suo dosaggio più alto ad una drastica riduzione di PCSK9 e ad un conseguente abbassamento dei valori di colesterolo per oltre 6 mesi. In un caso è stato segnalato un decesso per evento cardiovascolari che secondo le analisi non sarebbe da attrubuire al trattamento.
QUALI SONO I LIMITI DELL'APPROCCIO?
Attenzione però a pensare che la soluzione definitiva al colesterolo alto sia nella terapia genica CRISPR. Lo studio, pur certificando la bontà dell'approccio, dovrà innanzitutto essere realizzato su un numero di pazienti decisamente superiore. Ma al di là di questo "tecnicismo", i limiti all'utilizzo di questo approccio sono molti. Il primo riguarda gli esiti a lungo termine su efficacia e sicurezza. Il secondo riguarda i costi, ad oggi elevatissimi. Al mondo esistono migliaia di persone affette da malattie rare che potrebbero essere curate con terapia genica CRISPR ma non possono accedere per questioni economiche. Il rischio di una nuova CRISPR, questa volta per l'ipercolesterolemia, è quello di creare ancora ulteriore divario tra potrà permettersela e chi no. Ma c'è di più: i risultati preliminari presentati al congresso AHA indicano un'efficacia paragonabile a quella ottenibile con i nuovi farmaci da poco approvati in grado di silenziare PCSK9. Varrà la pena sottoporsi a questo nuovo approccio? Per rispondere occorreranno molti più dati di quelli appena presentati.
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Daniele Banfi
Giornalista professionista è redattore del sito della Fondazione Umberto Veronesi dal 2011. Laureato in Biologia presso l'Università Bicocca di Milano - con specializzazione in Genetica conseguita presso l'Università Diderot di Parigi - ha un master in Comunicazione della Scienza ottenuto presso l'Università La Sapienza di Roma. In questi anni ha seguito i principali congressi mondiali di medicina (ASCO, ESMO, EASL, AASLD, CROI, ESC, ADA, EASD, EHA). Tra le tante tematiche approfondite ha raccontato l’avvento dell’immunoterapia quale nuova modalità per la cura del cancro, la nascita dei nuovi antivirali contro il virus dell’epatite C, la rivoluzione dei trattamenti per l’ictus tramite la chirurgia endovascolare e la nascita delle nuove terapie a lunga durata d’azione per HIV. Dal 2020 ha inoltre contribuito al racconto della pandemia Covid-19 approfondendo in particolare l'iter che ha portato allo sviluppo dei vaccini a mRNA. Collabora con diverse testate nazionali.
