Quei geni mutati che predispongono al tumore al seno (leggi l'intervista)
Le forme ereditarie di tumore al seno sono causate da mutazioni in geni come BRCA1, BRCA2 e FANCM. Negli ultimi anni è stato osservato che mutazioni nel gene FANCM ereditate da un singolo genitore (chiamate monoalleliche) aumentano il rischio di ammalarsi di tumore al seno, mentre mutazioni di FANCM ereditate in doppia copia da entrambi i genitori (bialleliche) sono state identificate in uomini e donne con disfunzioni riproduttive. Obiettivo del progetto sarà studiare le mutazioni monoalleliche di FANCM e i dati clinici provenienti da 60.000 donne con tumore al seno e da 53.000 donne sane, per valutare se queste mutazioni determinano una maggiore o minore sopravvivenza al tumore al seno e una diversa età di menarca e menopausa. I risultati ottenuti permetteranno una gestione clinica più efficace delle donne con FANCM mutato. Se le mutazioni di FANCM determinassero una ridotta sopravvivenza al tumore al seno, le donne sane (ma portatrici della mutazione) potrebbero preferire la misura preventiva della mastectomia, analogamente a quanto già avviene nel caso di BRCA 1 e 2 mutati. Al tempo stesso, se queste mutazioni determinassero una vita riproduttiva breve, le donne portatrici potrebbero beneficiare di programmi di preservazione della fertilità.
IFOM - Istituto Fondazione di Oncologia Molecolare ETS, Milano
Il tumore al seno è uno il più frequente nella popolazione femminile e rappresenta la principale causa di morte per cancro tra le donne.
La forma “familiare” di questa malattia può essere causata da mutazioni ereditarie in alcuni geni denominati ad alto rischio, come BRCA1, BRCA2 e PALB2. Negli ultimi anni, anche FANCM è stato descritto come un gene di suscettibilità al carcinoma mammario, ovvero capace di aumentare significativamente il rischio di sviluppare questa neoplasia.
L’obiettivo del progetto sarà stimare con maggiore precisione possibile il rischio di carcinoma mammario conferito dalle mutazioni di FANCM. Verrà usato un metodo di analisi statistica - chiamato meta-analisi - che consentirà di analizzare complessivamente i dati genetici derivanti da diversi studi. In particolare, l’analisi sarà eseguita su 10 diversi studi che comprendono un totale di circa 160.000 casi di carcinoma mammario e 120.000 controlli sani.
I risultati ottenuti consentiranno una stima del rischio ereditario di carcinoma mammario legato a FANCM e contribuiranno a migliorare i programmi di prevenzione e sorveglianza nelle persone portatrici di mutazioni in questo gene e nei loro familiari.
Istituto FIRC di Oncologia Molecolare (IFOM), Milano
In alcuni casi il tumore al seno è causato da mutazioni ereditarie ad alto rischio (ad esempio nei geni BRCA1, BRCA2 e PALB2) o a rischio moderato (tra cui FANCM). Anche mutazioni non ereditarie, acquisite nel corso della vita, possono influenzare l’insorgenza e lo sviluppo di questo tumore e la sua risposta alle terapie.
In particolare, nei tumori al seno che insorgono in pazienti che hanno una mutazione su BRCA1, BRCA2 o PALB2, esistono mutazioni non ereditarie che rendono le cellule incapaci di riparare eventuali danni al DNA. I pazienti che sviluppano questi tumori rispondono meglio alle terapie che danneggiano il DNA o che ne impediscono la riparazione.
Il primo obiettivo di questo progetto è descrivere l’insieme delle mutazioni non ereditarie presente nei pazienti con tumore al seno con mutazione su FANCM. Il secondo obiettivo è verificare se tra queste mutazioni ve ne siano alcune in grado di rendere il meccanismo di riparazione del DNA difettoso. I risultati permetteranno di comprendere meglio le caratteristiche genomiche di questi specifici tumori e forniranno indicazioni utili sulle terapie più efficaci da utilizzare.
Il carcinoma ovarico, uno dei tumori più aggressivi nelle donne, è causato in alcuni casi da mutazioni di Brca 1 e Brca 2, geni coinvolti nei meccanismi di riparazione del DNA. Mutazioni in Brca 1 e Brca 2 rappresentano anche un fattore di rischio per il carcinoma mammario: un’alterazione nella sequenza di questi geni determina infatti la sindrome del cancro ereditario della mammella e dell’ovaio. Si ritiene tuttavia che esistano altri geni che, se mutati, predispongano a questa condizione.
Ad esempio mutazioni nel gene FANCM sono state descritte come fattori di rischio per il carcinoma mammario, ma non è chiaro se giochino un ruolo anche nel predisporre al carcinoma ovarico. Il primo obiettivo del progetto è dunque quello di stimare l’effetto di mutazioni di FANCM sul rischio di carcinoma ovarico, analizzando circa 21mila donne malate e 23mila donne sane.
Saranno inoltre valutate eventuali differenze nell’effetto di mutazioni localizzate su diverse aree di FANCM: dati preliminari mostrano infatti che mutazioni nella parte iniziale di FANCM conferiscono un rischio più elevato di tumore al seno e una maggiore aggressività della malattia rispetto a quelle nella parte finale. I risultati consentiranno di misurare qual è il rischio di carcinoma ovarico nelle donne portatrici di mutazioni in FANCM, e contribuiranno a migliorare i programmi di prevenzione.
Lo studio punta a chiarire se le mutazioni sul gene FANCM, note per predisporre al tumore del seno, possano aumentare il rischio anche per il tumore ovarico.
Il carcinoma mammario è la prima causa di mortalità per malattia oncologica nelle donne. Questa malattia è causata anche da fattori genetici, come mutazioni nei geni BRCA1, BRCA2 e PALB2. Le mutazioni in questi geni spiegano però solo il 20-25% dei casi familiari di carcinoma mammario. Si ritiene pertanto che possano esistere mutazioni causa di tumore al seno su altri geni: la loro identificazione consentirà di stimare il rischio di contrarre la malattia in un maggior numero d’individui e di famiglie.
Il gene FANCM (Fanconi Anemia Complementation Group M) è stato recentemente descritto come un nuovo gene le cui mutazioni sono associate a carcinoma mammario. Questo progetto si propone di stimare l’entità del rischio conferito dalle mutazioni di FANCM, di verificare la loro associazione con il tasso di sopravvivenza e il loro effetto nei portatori di mutazioni nei geni BRCA1/2 mediante studi basati sulle famiglie e su individui della popolazione generale. Nello specifico, per misurare il rischio conferito da ciascuna mutazione saranno eseguite analisi su circa 250 famiglie con mutazioni nel gene FANCM. L’associazione con la sopravvivenza sarà analizzata in più di 58.500 individui affetti.
Infine, l’effetto di modificazione sul rischio sarà studiato in almeno 26.600 individui portatori di mutazioni nei geni BRCA1/2. I risultati di questo progetto permetteranno una stima del rischio ereditario di carcinoma mammario in un numero maggiore di soggetti e contribuiranno a migliorare i programmi di prevenzione e sorveglianza nei portatori di mutazione e nei loro familiari.
