Un approccio computazionale contro il tumore della prostata (leggi l'intervista)
Odin è una proteina molto importante nel preservare la stabilità del recettore EphA2: questo recettore si trova espresso in grandi quantità sulle cellule di molti tumori, come quello prostatico, e influenza funzioni come la motilità e l’invasività tipiche delle metastasi.
Odin ed EphA2 possiedono una porzione chiamata dominio SAM, (rispettivamente Odin-Sam1 e EphA2-Sam) e dunque possono interagire tra loro: quando questo succede, il recettore EphA2 si accumula nella cellula e stimola la crescita tumorale.
Bloccare il dominio SAM, quindi, potrebbe essere un’utile strategia antitumorale, ma oggi nessun farmaco è in grado di svolgere tale compito. Obiettivo del progetto sarà quindi individuare nuove molecole in grado di bloccare l’associazione tra le proteine Odin ed EphA2, utilizzando un approccio multidisciplinare con screening computazionali e sperimentali.
Il lavoro svolto sinora ha permesso di identificare 103 composti, simili a farmaci, che compongono una piccola “libreria” potenzialmente efficace contro il dominio SA: queste conoscenze verranno estese, così che le molecole più promettenti possano diventare, in futuro, veri e propri farmaci contro cancro prostatico.
Istituto di Biostrutture e Bioimmagini - CNR, Napoli
Odin è una proteina molto importante nel preservare la stabilità del recettore EphA2: questo recettore si trova espresso in grandi quantità sulle cellule di molti tumori, come quello prostatico, e influenza funzioni come la motilità e l’invasività, tipiche delle metastasi. Sia la proteina Odin che il recettore EphA2 possiedono, nella propria struttura, una porzione chiamata dominio SAM, (rispettivamente Odin-Sam1 e EphA2-Sam) e dunque possono interagire tra loro. Quando questo succede, il recettore EphA2 non viene più eliminato attraverso i normali processi fisiologici, si accumula, e il meccanismo stimola l’origine del processo tumorale.
L’obiettivo della ricerca è individuare delle molecole in grado di bloccare l’associazione tra le proteine Odin e EphA2, e possibilmente produrre effetti terapeutici. Sarà adottata una strategia multidisciplinare che prevede screening computazionali e screening sperimentali per verificare le molecole più efficaci nell’impedire il legame: le più promettenti saranno sperimentate su una linea cellulare di cancro alla prostata per valutare gli effetti terapeutici in vitro, aprendo la strada a nuovi farmaci per il cancro prostatico.
Il progetto di ricerca è incentrato su SHIP2, una proteina nota per avere effetti pro-tumorali nelle cellule. Nella sua struttura SHIP2 comprende una porzione denominata dominio SAM, tramite la quale interagisce con un’altra proteina, il recettore EphA2, bloccandone la degradazione fisiologica: questo meccanismo stimola l’origine del processo tumorale. L’obiettivo della ricerca è l’individuazione di molecole in grado di bloccare l’associazione tra le due proteine SHIP2 e EphA2 e possibilmente produrre effetti terapeutici.
Sarà adottata una strategia multidisciplinare che prevede screening computazionali e screening sperimentali mediante risonanza magnetica nucleare su set di molecole, condotti per verificare che le molecole possano efficacemente attaccarsi al domino SAM di SHIP2. Le migliori molecole saranno infine testate su una linea cellulare di cancro alla prostata. Il potenziale impatto del progetto in campo oncologico risiede nella possibilità di identificare una molecola “di partenza” da cui poter generare efficaci agenti antitumorali. Le informazioni ottenute potranno contribuire alla maggiore comprensione del ruolo delle proteine EphA2 e SHIP2 nei processi tumorali.
Obiettivo del progetto è identificare molecole in grado di bloccare l’interazione delle proteine SHIP2 e EphA2 che favorisce la progressione tumorale.
I recettori sono proteine generalmente esposte sulla membrana cellulare e che servono a captare molecole-segnale provenienti dall’esterno della cellula. Uno dei meccanismi per modulare il processo di segnalazione è l’internalizzazione del recettore (attraverso un fenomeno detto endocitosi) e la sua successiva degradazione.
EphA2 è un recettore che svolge un ruolo importante e controverso nel cancro. I suoi livelli di espressione aumentano in diverse neoplasie, tra cui quelle della prostata. Il processo di endocitosi e degradazione di EphA2 è oggetto di notevole interesse come potenziale meccanismo per contrastare gli effetti pro-tumorali associati all’aumento della sua espressione. La struttura molecolare di EphA2 comprende una porzione, detta "dominio Sam" (EphA2-Sam) alla quale si legano proteine che servono a impedire l’endocitosi.
Lo scopo principale del progetto è quello di selezionare piccole molecole capaci di bloccare le interazioni nel dominio EphA2-Sam. I composti verranno individuati su database virtuali di molecole, selezionando quelli che potrebbero interagire con EphA2-Sam. Le molecole così selezionate verranno successivamente testate mediante tecniche biofisiche per verificare l’affinità di legame con EphA2-Sam, e esperimenti su linee cellulari di cancro alla prostata.
Lo studio potrà quindi aiutare a identificare molecole che favoriscano l’endocitosi e la degradazione di EphA2 e dunque con potenziali proprietà terapeutiche. Inoltre contribuirà a chiarire i meccanismi molecolari alla base del complesso ruolo di EphA2 nei processi tumorali e ottenere dunque conoscenze fondamentali per lo sviluppo di nuove terapie ad esso mirate.
Istituto di Biostrutture e Bioimmagini, CNR, Napoli
