Lavoro per scoprire i segreti dei tumori al seno HER2 positivi (leggi l'intervista)
Negli ultimi decenni molte molecole di origine naturale sono diventate oggetto di studio come possibili farmaci. In particolare, alcuni funghi medicinali (in uso tradizionalmente nella medicina orientale) sono fonti interessanti di composti bioattivi che, secondo studi preliminari, mostrano proprietà antitumorali ed effetti di modulazione del sistema immunitario. Affinché le sostanze fungine siano valutate per il trattamento di pazienti è però necessario isolare le componenti antitumorali negli estratti di funghi, comprendere i loro meccanismi d'azione e identificare i loro bersagli molecolari.
Obiettivo della ricerca sarà studiare le proprietà antitumorali degli estratti di quattro funghi medicinali (I. hispidus, F. pinicola, G. frondosa, I. obliquus): l’ipotesi è che la loro azione inneschi la cosiddetta “morte immunogenica” delle cellule tumorali, un processo di morte che le rende riconoscibili al sistema immunitario, spingendolo ad attaccare le cellule cancerose residue. Si ipotizza inoltre che questa azione abbia un effetto sinergico con le terapie standard (es. farmaci a base di cisplatino o trastuzumab) contro i tumori al seno tripli negativi e HER2+. Gli estratti saranno testati su diversi modelli in vitro e in vivo di tumore al seno per verificare questi meccanismi.
Università degli Studi di Camerino
I tumori al seno HER2 positivi rappresentano circa il 20% di tutte le diagnosi di carcinoma mammario. La terapia oggi disponibile si basa sull’anticorpo trastuzumab (in grado di legarsi al recettore HER2, inibendolo) e aumenta significativamente l’aspettativa di vita delle pazienti, ma il tumore può acquisire resistenza al farmaco. Una promettente strategia alternativa è la “vaccinazione terapeutica” contro HER2, dove il sistema immunitario è spinto a produrre anticorpi contro questo recettore (il funzionamento è analogo al trastuzumab, ma gli anticorpi non sono somministrati dall’esterno grazie al farmaco, bensì prodotti direttamente da corpo). Al tempo stesso, studi recenti hanno dimostrato che inibire le proteine chinasi CDK4/6 potrebbe essere una strategia per “superare” la resistenza ai farmaci contro HER2 e migliorare la prognosi. Obiettivo del progetto sarà sperimentare un nuovo approccio terapeutico combinato, unendo un farmaco inibitore di CDK4/6 (chiamato palbociclib) insieme a un nuovo vaccino anti-HER2 (chiamato ECTM). Questa terapia sperimentale verrà analizzata in un modello animale di topo con tumore al seno HER2 positivo: i risultati potrebbero contribuire al miglioramento delle cure per le pazienti colpite.
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L'elevata incidenza del tumore al seno triplo negativo (15-20% di tutte le diagnosi tumorali in questa sede), e la mancanza di cure dedicate, spingono alla ricerca di nuove terapie contro questa neoplasia. Tra i diversi sottotipi di cancro al seno, infatti, il triplo negativo ha la peggiore prognosi anche per la mancanza di bersagli terapeutici specifici, necessari per cure efficaci e mirate.
Negli ultimi decenni molte molecole di origine naturale, estratte dai vegetali, sono diventate oggetto di studio come possibili farmaci antitumorali, perché inibiscono la proliferazione e inducono l'apoptosi (morte cellulare programmata) di molte linee di cellule tumorali. Alcuni studi preliminari, in particolare, hanno evidenziato come i funghi medicinali (in uso nella medicina tradizionale asiatica e dell'Estremo Oriente) sembrino possedere un potenziale antitumorale.
L'obiettivo dello studio sarà studiare tre funghi medicinali tipici della medicina tradizionale cinese, valutando i loro effetti su cellule di carcinoma mammario triplo negativo in vitro. Se l’azione antitumorale verrà confermata, saranno identificate le molecole responsabili di questo effetto e i meccanismi molecolari collegati, con l’obiettivo di sviluppare nuovi farmaci mirati per il trattamento del cancro al seno triplo negativo.
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Nonostante le terapie “di precisione” rivolte contro la proteina HER2 abbiano mostrato benefici nei tumori al seno positivi a questo marcatore (chiamati HER2+), la maggior parte delle pazienti rimane soggetta a ricadute e recidive. Esiste quindi una urgente necessità di nuove strategie terapeutiche per migliorare la prognosi delle donne colpite anche a lungo termine.
Recentemente è stata scoperta una nuova classe di piccoli RNA che non codificano per proteine, ma che regolano diversi processi biologici, i cosiddetti frammenti derivati da RNA trasportatore (tRFs). Diversi studi hanno dimostrato che l’attività di uno di questi, tRF3E, è alterata nei tumori al seno HER2+, e che questo piccolo RNA potrebbe avere una funzione di contrasto del tumore. Obiettivo del progetto sarà scoprire i meccanismi molecolari legati alla funzione di tRF3E nei tumori al seno, e verificare se tRF3E possa giocare un ruolo terapeutico in un modello animale di topo con tumore HER2+.
A questo scopo verrà messo a punto un sistema di nanoparticelle in grado di trasportare tRF3E nel sito del tumore, che potrebbe rivelarsi un nuovo strumento terapeutico per il cancro al seno.
Nonostante le terapie di precisione contro la proteina HER2 abbiano mostrato benefici contro i tumori al seno positivi a questo marcatore, la maggior parte delle pazienti vanno incontro a ricadute: c’è quindi un’urgente necessità di nuove strategie terapeutiche per migliorare la prognosi a lungo termine.
Dati recenti mostrano un ruolo di primo piano per una variante di HER2, Δ16HER2, che viene comunemente prodotta assieme alla forma normale di HER2 e che però a differenza di HER2 è sempre attiva. Δ16HER2 è coinvolta nello sviluppo di metastasi, recidive e resistenza a molteplici trattamenti, tuttavia ad oggi non esistono ancora terapie specifiche per questa pericolosa variante.
Lo scopo di questo progetto è mettere a punto diverse strategie che bersaglino Δ16HER2 sfruttando il sistema immunitario. In particolare, per stimolare una risposta immunitaria terapeutica contro i tumori al seno HER2+ verrà elaborato un “vaccino” diretto contro HER2/Δ16HER2. Inoltre, importanti cellule dell’immunità dette NK verranno ingegnerizzate per essere capaci di riconoscere specificamente, e quindi attaccare, solo le cellule tumorali positive a Δ16HER2.
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