De Leo Federica

HMGB1 è una proteina presente nel nucleo delle cellule che viene rilasciata dopo un danno ai tessuti: questo meccanismo funziona come allarme e fa da richiamo alle cellule infiammatorie del corpo (effetto chemoattraente) per attrarle verso il punto danneggiato. Per svolgere la sua azione HMGB1 forma un complesso con la proteina CXCL12: insieme, queste proteine attivano il recettore CXCR4 e scatenano l’effetto chemoattraente. Sebbene questo fenomeno avvenga naturalmente nel corpo, il meccanismo è anche responsabile della crescita e dello sviluppo tumorale. Bloccare il complesso HMGB1-CXCL12 sarebbe un’ottima strategia contro la neoplasia, ma questo legame proteina-proteina è difficile da colpire. Recentemente sono stati scoperti due potenti inibitori dell’attività chemoattraente di HMGB1: sembra che entrambi siano in grado di legare sia HMGB1 che CXCL12, ma non si conosce in che modo o come agiscano. Obiettivo del progetto sarà studiare i meccanismi molecolari di questi nuovi inibitori, studiandone struttura e la funzione in vitro: le conoscenze acquisite permetteranno la progettazione di nuovi farmaci in grado di inibire i processi infiammatori e tumorali in cui è coinvolto HMGB1.

DOVE SVILUPPERÀ IL PROGETTO:

IRCCS Ospedale San Raffaele, Milano

HMGB1 è una proteina presente nel nucleo delle cellule che viene rilasciata dopo un danno ai tessuti: questo meccanismo funziona come allarme e richiama le cellule infiammatorie del corpo verso il punto danneggiato (effetto chemoattraente). Per svolgere la sua azione HMGB1 forma un complesso con la proteina CXCL12: insieme, queste proteine attivano il recettore CXCR4 e scatenano l’effetto chemoattraente. Sebbene questo fenomeno avvenga naturalmente nel corpo, il meccanismo è anche responsabile della crescita e dello sviluppo tumorale. 

Studi recenti hanno permesso di identificare un farmaco, il Diflunisal, che blocca l’attività di HMGB1 e CXCL12. Per studiare le caratteristiche strutturali e chimiche di questa molecola terapeutica è stato costruito un modello atomico tridimensionale che simula l’interazione del farmaco con HMGB1 e CXCL12.

Partendo da questi dati verranno condotti studi di biologia strutturale con risonanza magnetica nucleare ed esperimenti in vitro, con l’obiettivo di progettare e ottimizzare nuovi farmaci ancora più selettivi e potenti che agiscano con lo stesso meccanismo d’azione del Diflunisal.

 

Dove svolgerà il progetto:

IRCCS Ospedale San Raffaele, Milano