Spegnere il gene PCSK9 senza intervenire sulla sequenza. Così, nel modello animale, i livelli di colesterolo rimangono bassi nel tempo. Un approccio che potrebbe essere replicato per altre patologie
Modificare l'epigenoma -dunque senza toccare il Dna- per riuscire a ridurre i livelli di colesterolo. Un'impresa, per ora realizzats in modello animale, ottenuta spegnendo il gene PCSK9 senza alcun intervento sulla sua sequenza. Un risultato che rappresenta una prima assoluta: modulare con l'editing epigenomico il livello di attivazione di un gene senza intervenire sulla sua sequenza è possibile e in futuro potrebbe rappresentare un'evoluzione della terapia genica. A realizzare lo studio, pubblicato sulla rivista Nature, sono stati i ricercatori dell'Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica (SR-Tiget) di Milano.
ABBASSARE IL COLESTEROLO
In linea generale la quantità di colesterolo limite entro il quale si deve intervenire è in funzione al rischio cardiovascolare individuale. Se una persona presenta infatti un rischio molto basso ma ha i livelli di colesterolo alto non necessariamente dovrà iniziare subito con un trattamento farmacologico. In questi casi molte volte basta un aggiustamento della dieta e un po' di attività fisica. Farmaci che diventano invece indispensabili in caso di rischio elevato. Ad oggi le molecole autorizzate nel trattamento dell'ipercolesterolemia appartengono principalmente alla categoria delle statine.
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SPEGNERE PCSK9
Esistono però dei casi dove le statine non sono sufficienti, come nel caso delle persone affette da ipercolesterolemia famigliare. Ecco perché è necessario agire su altri meccanismi. Tra i vari attori della regolazione di questo processo c’è la proteina PCSK9. Ad inizio anni duemila si è scoperto che quando per un difetto genetico è prodotta in scarsa quantità, i livelli di colesterolo sono bassi. In particolare questa proteina è implicata nel trasporto e nella distruzione dei recettori che catturano il colesterolo. Partendo da questa evidenza gli scienziati hanno sviluppato delle molecole -i farmaci anti PCSK9- capaci di contrastarne la funzione con l’obbiettivo di aumentare la disponibilità di questi recettori capaci di catturare il colesterolo. Ad oggi sono già diverse le soluzioni disponibili. Una di esse è -come raccontato in questo nostro articolo- inclisiran, farmaco anticolesterolo da somministare una volta ogni 6 mesi. Una tecnologia che "silenzia" l'mRNA che porta le informazioni utili alla produzione della proteina PCSK9.
L'EDITING DELL'EPIGENOMA
La ricerca però non si è fermata e da tempo gli scienziati sono all'opera nel tentativo di inattivare il gene PCSK9 in modo alternativo. Uno di questi prevede l'editing dell'epigenoma, ovvero regolare lo stato di espressione dei geni senza intervenire sulla sequenza di Dna. In pratica si tratta dell'aggiunta o dell'eliminazione di particolari gruppi chimici alla molecola di Dna, tale da renderla più o meno accessibile al macchinario cellulare che dà il via al processo responsabile della sintesi di proteine. Per silenziamento epigenetico si intende quindi la possibilità di spegnere l’espressione di un gene bersaglio intervenendo proprio su questi meccanismi. «È una sorta di interruttore molecolare che impedisce la conversione dell’informazione contenuta nel gene bersaglio nella proteina corrispondente» spiega Angelo Lombardo, autore dello studio e responsabile del laboratorio di Regolazione epigenetica e modificazione mirata del genoma all’Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica (SR-Tiget) di Milano e professore presso l’Università Vita-Salute San Raffaele (UniSR).
I RISULTATI
Sperimentato l'approccio prima in vitro, ora gli scienziati sono riusiti ad ottenere una riduzione marcata dei livelli di colesterolo anche nel modello animale. «Abbiamo effettivamente confermato che nei modelli sperimentali trattati, PCSK9 viene spento in modo stabile e a lungo termine» sottolinea Martino Alfredo Cappelluti, primo autore dello studio. Questo risultato positivo apre ora varie e interessanti prospettive, a partire dallo sviluppo di farmaci basati su silenziamento epigenetico per l’ipercolesterolemia, sia familiare sia acquisita, cioè non causata da mutazioni in singoli geni e decisamente più comune. «Rispetto ad altri trattamenti pur innovativi diretti contro PCSK9, questo approccio potrebbe avere numerosi vantaggi trattandosi di una terapia da effettuare una sola volta nella vita, che non modifica la sequenza del Dna (con tutti i rischi che questo potrebbe comportare) e con effetti potenzialmente reversibili. Inoltre, la dimostrazione di efficacia ottenuta costituisce una base molto solida per sviluppare strategie di silenziamento epigenetico dirette sempre al fegato per altre malattie, come l’epatite B, ma anche ad altri organi, come il sistema nervoso centrale» conclude Lombardo.
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Daniele Banfi
Giornalista professionista è redattore del sito della Fondazione Umberto Veronesi dal 2011. Laureato in Biologia presso l'Università Bicocca di Milano - con specializzazione in Genetica conseguita presso l'Università Diderot di Parigi - ha un master in Comunicazione della Scienza ottenuto presso l'Università La Sapienza di Roma. In questi anni ha seguito i principali congressi mondiali di medicina (ASCO, ESMO, EASL, AASLD, CROI, ESC, ADA, EASD, EHA). Tra le tante tematiche approfondite ha raccontato l’avvento dell’immunoterapia quale nuova modalità per la cura del cancro, la nascita dei nuovi antivirali contro il virus dell’epatite C, la rivoluzione dei trattamenti per l’ictus tramite la chirurgia endovascolare e la nascita delle nuove terapie a lunga durata d’azione per HIV. Dal 2020 ha inoltre contribuito al racconto della pandemia Covid-19 approfondendo in particolare l'iter che ha portato allo sviluppo dei vaccini a mRNA. Collabora con diverse testate nazionali.
