Baroni Sara

Nel campo dello sviluppo di nuovi farmaci, l’uso dell’intelligenza artificiale offre opportunità rivoluzionarie per progettare molecole antitumorali. Sfruttando questi progressi tecnologici, sono state generate centinaia di nuove piccole proteine (minibinders) progettate per colpire in modo specifico il legame tra gli enzimi ERO1 e PDI, che cooperano nel processo con cui si correggono e si formano le proteine all’interno della cellula. Entrambi abbondanti in diversi tipi di cancro, con la loro attività aiutano le cellule tumorali ad adattarsi e sopravvivere agli stress e alle alterazioni proteiche, e per questo sono stati identificati come regolatori critici della progressione tumorale. Esperimenti biochimici suggeriscono che due tipi di minibinders in particolare, mb6 e mb7, sono quindi efficaci nel bloccare l’interazione tra ERO1 e PDI. Alla luce di questi dati, le miniproteine selezionate saranno veicolate alle cellule malate e testate in esperimenti per valutarne l’efficacia antitumorale e il futuro utilizzo effettivo come nuova terapia.

Il cancro rappresenta una sfida sanitaria globale, in particolare negli stadi metastatici dove le opzioni terapeutiche sono limitate. Elementi essenziali della resilienza tumorale sono proteine come ERO1 e PDI, che lavorano assieme per favorire la sopravvivenza del tumore. Queste due proteine sono molto abbondanti nei tumori al seno: il blocco della loro interazione potrebbe costituire un’importante strategia anti-tumorale. In anni recenti, l’avvento dell’Intelligenza Artificiale sta rivoluzionando anche il campo dello sviluppo farmacologico. Questi approcci, insigniti del Premio Nobel per la Chimica nel 2024, offrono una rivoluzionaria possibilità di disegnare molecole antitumorali sulla base della struttura molecolare delle proteine bersaglio. Obiettivo del progetto sarà l’identificazione di nuove piccole proteine che bloccano l’interazione tra ERO1 e PDI, usando una piattaforma multidisciplinare innovativa che unisce ai più recenti approcci computazionali e di intelligenza artificiale, studi di biochimica e biologia cellulare.

L’alterazione dei livelli e delle funzioni delle proteine della famiglia HER porta allo sviluppo di un sottotipo di tumore alla mammella molto aggressivo, i cosiddetti HER2-positivi. In particolare, la proteina-recettore HER2 presenta una struttura peculiare, una conformazione detta “open” che la rende sempre pronta a interagire con gli altri membri della famiglia, HER1 e HER3. Quando interagisce con le “proteine sorelle”, HER2 si attiva e trasmette alla cellula segnali alterati, promuovendone uno sviluppo incontrollato e maligno. Solitamente le proteine-recettore riconoscono e legano una molecola in particolare, che le stimola ad “accendersi”: nel caso di HER1 e HER3 questa molecola è conosciuta, mentre per HER2 è ancora ignota.

Scopo del progetto è dimostrare che HER2 è in grado di legare piccoli RNA regolatori detti microRNA. Infatti, alcuni studi preliminari di biologia strutturale mostrano che HER2 presenta una ‘tasca’ formata da aminoacidi con carica positiva in grado di interagire con piccole molecole cariche negativamente, come i microRNA. Questo progetto è fortemente innovativo e con una grande ricaduta clinica in quanto porterebbe all’identificazione di un potenziale bersaglio farmacologico specifico per i tumori HER2-positivi. L’utilizzo di questi farmaci ‘intelligenti’, che colpiscono specificatamente molecole presenti sulle cellule tumorali, permetterà sempre più di limitare gli effetti collaterali della chemioterapia classica.

 

DOVE SVILUPPERA’ IL PROGETTO

Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori, Milano

 

Negli ultimi anni è emersa sempre più l’importanza del microambiente del tessuto nello sviluppo delle neoplasie; è quindi urgente l’identificazione di potenziali molecole bersaglio di farmaci che non siano solamente espresse dalle cellule tumorali ma anche dalle cellule sane del tessuto intorno. Il progetto di ricerca ha come scopo principale chiarire come piccole molecole di RNA, chiamate microRNA, riescono a ‘trasformare’ cellule normali in tumorali favorendo così la progressione del tumore al seno. In particolare, il microRNA-9 è risultato in grado di far acquisire ai fibroblasti, che costituiscono la principale componente del microambiente tumorale, chiamato stroma, le caratteristiche di aggressività tipiche delle cellule maligne.

Quando i fibroblasti sani ‘internalizzano’ tale microRNA-9 migrano e invadono più rapidamente l’ambiente circostante. Inoltre si è osservato che una più alta espressione del microRNA- 9 modula alcuni geni dei fibroblasti implicati nei meccanismi alla base dell’aggressività tumorale. Il progetto permetterà di chiarire i meccanismi e i bersagli molecolari che vengono regolati dall’azione del microRNA-9. Dal momento che il microRNA-9 è risultato essere più presente nei fibroblasti tumorali del sottotipo più aggressivo di tumore al seno, il triplo negativo, tale molecola potrà in futuro essere utilizzata come bersaglio di una terapia più mirata per questo tipo di neoplasia ancora difficile da curare con farmaci specifici.

DOVE SVILUPPERÀ IL PROGETTO

Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori di Milano