Prevenire lo sviluppo della SLA in una persona geneticamente predisposta è possibile? Forse sì e la speranza ha un nome: Jeff Vierstra. A 36 anni -con una madre, una sorella e tre zii morti di SLA- Jeff sapeva di essere portatore di una mutazione genetica nel gene FUS, responsabile di una forma ereditaria della malattia. Ed è per questo motivo che 5 anni fa gli è stato proposto un trattamento sperimentale per provare a prevenire l’insorgenza della malattia. Il farmaco in questione, mirato a ridurre l’espressione della proteina FUS "difettosa", lo ha mantenuto completamente asintomatico. Vierstra -che di mestiere è un ricercatore in campo biologico- rappresenta uno dei primi esempi di prevenzione della SLA in una persona geneticamente predisposta.
QUANDO LA SLA È EREDIDARIA?
La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa rara che colpisce i motoneuroni, le cellule nervose responsabili del controllo dei muscoli. Con il progredire della malattia la perdita di funzione di queste cellule porta a debolezza muscolare, difficoltà nella deglutizione, respirazione e paralisi. Circa il 10% dei casi di SLA ha una base ereditaria, ovvero è causato da mutazioni genetiche trasmesse dai genitori. Queste forme familiari di SLA seguono un modello di ereditarietà autosomica dominante, il che significa che una sola copia mutata del gene è sufficiente per sviluppare la malattia.
Tra i principali geni coinvolti ci sono il SOD1, il C9orf72, il FUS, il TARDBP, e l’OPTN, che sono stati identificati come responsabili di alcune delle forme più comuni di SLA familiare. Queste mutazioni genetiche, se ereditate, aumentano notevolmente il rischio di sviluppare la malattia, ma l’insorgenza può variare anche in base a fattori ambientali.
BLOCCARE LA PRODUZIONE DELLA PROTEINA ANOMALA
Nel caso di Vierstra il gene coinvolto è FUS, responsabile del decesso per SLA della mamma (a soli 32 anni) e di tre zii materni. All'epoca, non si sapeva esattamente quale fosse il gene responsabile, ma negli anni la ricerca ha chiarito che la mutazione nel gene FUS è alla base di questa forma familiare di SLA. Con il passare del tempo e il progresso delle conoscenze genetiche, Jeff ha deciso di sottoporsi al test genetico, scoprendo di essere portatore della stessa mutazione che aveva colpito i suoi familiari. Una mutazione, purtroppo, condivisa anche con la sorella Erin.
Una delle principali strategie per trattare la SLA nelle persone geneticamente predisposte è quella di silenziare la proteina anomala causata dalla mutazione genetica. Nel caso del gene FUS, la mutazione provoca la produzione di una proteina difettosa che danneggia i motoneuroni. L'idea alla base dei trattamenti sperimentali è ridurre o bloccare l’espressione di questa proteina, impedendo così il danno neuronale.
I RISULTATI DEL TRIAL
Questa strategia ha dato il via ai primi trial clinici per testare farmaci mirati a ridurre l’espressione della proteina FUS in pazienti già diagnosticati con SLA. I risultati sono stati pubblicati su The Lancet lo scorso giugno ed hanno riguardato 12 partecipanti, arruolati tra il 2019 e il 2023, trattati con il farmaco jacifusen per ridurre la proteina FUS difettosa. Sebbene la maggior parte dei partecipanti abbia mostrato un declino funzionale, uno ha mostrato un recupero funzionale senza precedenti dopo 10 mesi di trattamento. L’analisi dei campioni di tessuti ha mostrato una riduzione dei livelli di proteina FUS, suggerendo la sicurezza e una possibile efficacia del farmaco nel trattamento della SLA legata al gene FUS. Tra i pazienti trattati c'era anche Erin, la sorella di Jeff, che è venuta a mancare nel 2023 a causa di una forma di SLA, sebbene più lenta rispetto a quella della madre e degli zii. Attenzione però alle facili conclusioni: saranno necessari ulteriori studi per confermare questi risultati.
PREVENIRE LA SLA?
Il caso di Jeff rappresenta però un "unicum". Se per gli altri partecipanti alla sperimentazione si trattava di un tentativo di rallentare la malattia già diagnosticata, nel suo caso il trattamento è stato somministrato in una fase in cui la SLA non si era ancora manifestata. Essendo portatore della mutazione genetica nel gene FUS, che aveva causato la morte della madre e degli zii, Jeff sapeva di essere a rischio. Tuttavia, a differenza degli altri membri della sua famiglia, non aveva sviluppato alcun segno di malattia. A cinque anni dal trattamento, Jeff è asintomatico, senza segni di progressione della SLA.
Ma c'è di più: l'elettromiografia di Jeff, un test che misura l'attività elettrica dei muscoli, ha mostrato anomalie iniziali prima del trattamento. Queste anomalie erano segno di un possibile danno ai motoneuroni, ma non abbastanza gravi da giustificare una diagnosi di SLA conclamata. Dopo essere stato trattato con il farmaco jacifusen le anomalie elettromiografiche di Jeff sono migliorate, mostrando un progressivo recupero e la normalizzazione di alcuni parametri. Questo risultato, seppure preliminare, rappresenta una speranza per l’utilizzo di terapie mirate a prevenire la malattia nelle persone geneticamente predisposte.
