La Commissione europea ha autorizzato l'immissione in commercio del primo farmaco per la sindrome di Rett. È una malattia genetica rara che colpisce lo sviluppo del sistema nervoso, riguarda quasi esclusivamente le bambine e si manifesta in genere dopo un primo periodo di sviluppo apparentemente normale.
La molecola, trofinetide, è approvata per il trattamento dei sintomi neurocomportamentali nelle pazienti a partire dai cinque anni di età.
LA MALATTIA
Da circa 25 anni sappiamo che la sindrome è causata, nella maggior parte dei casi, da una mutazione del gene MECP2, che si trova sul cromosoma X. Questo contribuisce a spiegare perché colpisca soprattutto le femmine. Le bambine hanno infatti due cromosomi X e possono contare in parte sulla copia sana del gene. Nei maschi, che possiedono un solo cromosoma X, le varianti di MECP2 possono determinare quadri clinici particolarmente gravi, anche se la manifestazione della malattia è molto variabile.
«In genere la gravidanza non presenta problemi particolari e le bambine si sviluppano normalmente fino al primo anno di vita. Intorno all'anno, però, si verifica una regressione delle competenze motorie e relazionali. Emergono difficoltà nel camminare, movimenti ripetitivi e involontari delle mani, chiusura e isolamento. Le bambine perdono anche la capacità di pronunciare le prime parole che avevano imparato», spiega Aglaia Vignoli, professore associato di Neuropsichiatria infantile all'Università Statale di Milano e direttore del dipartimento di Neuropsichiatria infantile dell'ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda di Milano.
Con il tempo compaiono altri sintomi: «irritabilità, irrequietezza, disturbi del sonno, problemi respiratori, crisi epilettiche e disturbi gastrointestinali. Sono bambine che fanno fatica ad alimentarsi e che possono soffrire di stitichezza».
LE CURE DISPONIBILI FINORA
Fino a oggi esistevano solo terapie per i singoli sintomi: farmaci antiepilettici in caso di crisi, antireflusso per i disturbi gastrointestinali e così via.
«Si ricorre poi alla riabilitazione, motoria con la fisioterapia e neuropsicomotoria per la comunicazione. Ci sono poi dispositivi che sfruttano lo sguardo, molto comunicativo in queste pazienti. Grazie al puntamento oculare, le bambine possono imparare, per esempio a leggere, associare un'immagine a un concetto o apprendere nozioni di matematica, e soprattutto comunicare nella vita di tutti i giorni in famiglia», spiega Vignoli.
COME AGISCE TROFINETIDE
Trofinetide è una molecola sintetica simile a un piccolo frammento dell'IGF-1, il fattore di crescita insulino-simile di tipo 1, una proteina coinvolta nello sviluppo e nel funzionamento del sistema nervoso. Il suo preciso meccanismo d'azione nella sindrome di Rett, tuttavia, non è ancora completamente chiarito.
«La molecola era stata sviluppata inizialmente per le persone con danni cerebrali dovuti a traumi. Gli studi preclinici suggeriscono un possibile effetto su processi coinvolti nella funzione neuronale e nelle connessioni tra le cellule nervose», dice l'esperta.
LO STUDIO CLINICO
L’approvazione si basa sui risultati del trial di fase 3 LAVENDER, pubblicato nel 2023 sulla rivista Nature Medicine. Vi hanno partecipato 187 bambine, ragazze e giovani donne tra i 5 e i 20 anni con la forma classica della sindrome, trattate per 12 settimane con il farmaco o con un placebo. Lo studio era in doppio cieco: né le famiglie né i medici sapevano chi stesse ricevendo il farmaco.
Il trattamento ha migliorato i sintomi comportamentali, sia secondo i genitori sia secondo i medici. Il miglioramento, pur statisticamente significativo, è stato però di entità modesta. Nella scala utilizzata per valutare la comunicazione, le pazienti trattate sono rimaste sostanzialmente stabili, mentre quelle che ricevevano il placebo sono leggermente peggiorate.
Gli effetti indesiderati più comuni sono stati di tipo gastrointestinale, soprattutto diarrea e vomito. Nella maggior parte dei casi erano lievi o moderati e tendevano a risolversi con la sospensione del farmaco. Hanno però portato a interrompere il trattamento circa una paziente su sei.
L’ESPERIENZA AMERICANA
Negli Stati Uniti trofinetide è stato approvato nel 2023: esiste quindi una prima esperienza di utilizzo nella pratica clinica.
«Sappiamo dall'esperienza americana che la risposta è molto individuale. Alcune pazienti hanno avuto un piccolo miglioramento motorio, per esempio del tono muscolare e della capacità di camminare. Altre, invece, sono migliorate nella comunicazione e sono riuscite ad articolare alcune parole che prima non erano in grado di dire. In generale viene descritta una maggiore partecipazione e reattività», racconta Vignoli.
Gli studi di estensione, condotti senza gruppo placebo, suggeriscono che i miglioramenti possano mantenersi durante il trattamento prolungato. Non sappiamo però se durino anche dopo l'interruzione della terapia, né quali siano i benefici e i rischi di un trattamento che potrebbe proseguire per molti anni.
E IN ITALIA?
«Credo che l'anno prossimo trofinetide sarà disponibile anche nel nostro Paese», afferma l'esperta.
Non esiste un censimento preciso delle persone con sindrome di Rett in Italia: le associazioni di pazienti ne contano circa 700. «Si tratta probabilmente di una sottostima. La diagnosi genetica è disponibile da circa 25 anni: prima era solo clinica, e sicuramente molti casi non sono stati riconosciuti».
Tra le partecipanti allo studio il beneficio del farmaco è apparso simile indipendentemente dall'età e dalla gravità della malattia. Per questo è importante identificare correttamente le persone con sindrome di Rett e valutare, caso per caso, la possibile indicazione al trattamento.
«Servirebbe un registro nazionale dei pazienti. Nel frattempo si sta lavorando a un registro europeo», conclude Vignoli.
