Melanoma: con i farmaci epigenetici l'immunoterapia funziona meglio

Nei pazienti con melanoma metastatico che non rispondono all'immunoterapia, l'aggiunta di un farmaco epigenetico (ASTX727) alla combinazione di due immunoterapici (ipilimumab e nivolumab) ha dimostrato essere una strategia utile nel riaccendere la risposta del sistema immunitario e rallentare la progressione della malattia. A dimostrarlo è lo studio italiano NIBIT-ML1, promosso da Fondazione NIBIT- presentato al congresso dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO). 

SUPERARE LA RESISTENZA ALL'IMMUNOTERAPIA

Negli ultimi dieci anni l’immunoterapia ha rivoluzionato il trattamento di molti tumori solidi, compreso il melanoma. Grazie agli inibitori dei checkpoint immunologici, pazienti un tempo privi di opzioni terapeutiche hanno oggi possibilità concrete di risposta e sopravvivenza a lungo termine. Tuttavia, una parte rilevante di malati non trae beneficio da queste terapie. Capire come superare questa resistenza rappresenta una delle principali sfide della ricerca in immuno-oncologia. Ed è proprio in questa direzione che si muove il razionale dello studio NIBIT-ML1.

IL RUOLO DEI FARMACI EPIGENETICI

«L'idea di fondo -spiega Michele Maio, professore ordinario di Oncologia Medica dell’Università di Siena, direttore del Centro di Immuno-Oncologia (CIO) dell’Azienda ospedaliero-universitaria di Siena (AOUS) e presidente della Fondazione NIBIT- è quella di provare a modificare il tumore affinché venga riconosciuto dal sistema immunitario con più efficacia. Per farlo una delle possibili strategie è la somministrazione di farmaci epigenetici. È un approccio che studiamo da anni nei nostri laboratori e che oggi, grazie alla collaborazione tra ricerca traslazionale e clinica, trova una conferma concreta nei pazienti». «In particolare -sottolinea la professoressa Anna Maria Di Giacomo, coordinatrice dello studio presentato ad ASCO- i farmaci epigenetici possono ridurre la capacità del tumore di nascondersi. Intervengono sul DNA delle cellule tumorali modificandone il comportamento, in particolare favorendo l’attivazione di geni coinvolti nella risposta immunitaria. In questo modo possiamo rendere nuovamente efficace una terapia che aveva smesso di funzionare».

LO STUDIO PRESENTATO AD ASCO

Lo studio ha coinvolto 36 pazienti con melanoma metastatico, già trattati senza successo con inibitori di PD-1. I partecipanti sono stati suddivisi in due gruppi: metà ha ricevuto la combinazione epigenetica-immunoterapica (ASTX727 + ipilimumab + nivolumab), l’altra metà solo i due farmaci immunoterapici. Nel gruppo trattato con i tre farmaci, il 33% dei pazienti ha mostrato una riduzione visibile del tumore: è la cosiddetta risposta obiettiva (objective response rate, ORR). Nel gruppo di controllo, la stessa risposta è stata osservata solo nel 17% dei casi. Ancora più marcata la differenza sul disease control rate (DCR), che include anche i pazienti con malattia stabile: 56% contro 39%. «Ma l’altro dato indubbiamente rilevante -spiega Maio- riguarda la sopravvivenza libera da progressione (PFS) a un anno, ovvero la percentuale di pazienti che non ha avuto progressione di malattia a distanza di 12 mesi: 43% nel gruppo trattato con la tripletta contro l’11% del gruppo di controllo». Un risultato che indica chiaramente un beneficio clinico importante in termini di durata della risposta.

DIMOSTRATA L'EFFICACIA DELLA STRATEGIA

Oltre ai risultati clinici, lo studio ha incluso un’analisi approfondita dei campioni tumorali prelevati prima e durante il trattamento. I ricercatori hanno osservato che il farmaco epigenetico è in grado di “sbloccare” l’espressione di alcuni geni silenziati nel tumore. In particolare, il cambiamento del profilo di metilazione ha attivato vie biologiche legate al funzionamento del sistema immunitario, rendendo il tumore più visibile e attaccabile. «Abbiamo documentato una riduzione del livello di metilazione nelle cellule tumorali, con una conseguente attivazione dei linfociti T e B -spiega la Di Giacomo-. È la conferma che l’epigenetica può agire come un potenziatore dell’immunoterapia, soprattutto nei pazienti che non rispondono più alle cure immunoterapiche standard. In prospettiva, questi dati rafforzano la possibilità di introdurre nella pratica clinica strategie basate sull’uso combinato di immunoterapia ed epigenetica per affrontare forme particolarmente aggressive e resistenti di melanoma».

I PROSSIMI PASSI

Sulla base dei risultati ottenuti, la Fondazione NIBIT è pronta ad avviare una nuova fase dello studio con un numero maggiore di pazienti. In parallelo, continueranno le analisi molecolari dei campioni già raccolti per comprendere meglio i meccanismi di risposta o resistenza. «L’obiettivo è arrivare a una medicina personalizzata, in cui possiamo identificare fin da subito i pazienti che più probabilmente risponderanno a questo approccio. È così che si costruisce l’oncologia del futuro» conclude Maio.