La perdita del cromosoma Y rende i tumori più aggressivi negli uomini

Da tempo si sa che molte cellule tumorali perdono il cromosoma Y, un fenomeno che interessa fino al 40% dei tumori della vescica negli uomini e che è stato osservato anche in altri tipi di cancro. Ora, un nuovo studio pubblicato su Nature suggerisce che questa perdita possa non limitarsi alle cellule tumorali: il cromosoma Y mancante potrebbe infatti “diffondersi” anche alle cellule del sistema immunitario, rendendole meno capaci di contrastare la malattia. Pur non essendo ancora definitive, le evidenze raccolte indicano che la perdita del cromosoma Y rende i tumori più aggressivi e il sistema immunitario meno efficiente, contribuendo a spiegare perché gli uomini con tumori privi di questo cromosoma abbiano una prognosi peggiore.

Sebbene il cromosoma Y sia di piccole dimensioni e contenga solo circa 107 geni codificanti per proteine, i ricercatori stanno iniziando a riconoscergli ruoli che vanno oltre la determinazione del sesso. Per decenni, infatti, il cromosoma Y è stato considerato per lo più superfluo, fatta eccezione per la sua funzione nello sviluppo maschile. Tuttavia, la comprensione di questo cromosoma è cambiata nell’ultimo decennio.

La maggior parte degli individui di sesso maschile possiede un cromosoma X e un cromosoma Y. La perdita del cromosoma Y, in alcune cellule che normalmente dovrebbero averlo, rappresenta l’alterazione genetica più comune negli uomini. La probabilità di questa perdita aumenta con l’età: si stima che circa il 2,5% degli uomini di 40 anni e il 40% degli uomini di 70 anni presentino un certo livello di perdita del cromosoma Y. Inoltre, fattori ambientali, come il fumo, sono associati a una maggiore frequenza di perdita del cromosoma Y. Alcune ricerche hanno collegato questa perdita, osservata tramite lo studio delle cellule del sangue, a un aumento del rischio di diverse malattie legate all’invecchiamento, come il cancro, il morbo di Alzheimer e le patologie cardiovascolari. La perdita del cromosoma Y, infine, è associata a esiti clinici peggiori nei tumori. Infatti, nel 2023, uno studio ha dimostrato che la mutazione legata alla perdita del cromosoma Y aumenta l’aggressività del tumore della vescica negli esseri umani.

Lo studio recentemente pubblicato su Nature fornisce nuove evidenze di un quadro più complesso, suggerendo che l’effetto della perdita del cromosoma Y si estenda anche alle cellule del microambiente tumorale, come le cellule immunitarie, creando condizioni favorevoli alla progressione del tumore. Lo studio è stato condotto utilizzando il database The Cancer Genome Atlas, che ha caratterizzato a livello molecolare, finora, 29 tipi di tumore da circa 4.000 persone. La ricerca ha permesso di confermare i risultati precedenti: nei tumori con perdita del cromosoma Y, la sopravvivenza dei pazienti è peggiore. Gli autori hanno anche analizzato i profili di espressione genica di singole cellule per studiare la perdita del cromosoma Y (analizzando oltre un milione di cellule individuali provenienti da diversi tumori umani e murini). E qui sono emersi i risultati più interessanti: la perdita del cromosoma Y è stata rilevata non solo nelle cellule tumorali, ma anche in cellule non tumorali del microambiente, come fibroblasti, cellule endoteliali e cellule immunitarie. Ancora più sorprendente è stato osservare che il grado di perdita del cromosoma Y nelle cellule tumorali permetteva di prevedere anche il grado di perdita nelle cellule non cancerose dello stesso tumore, suggerendo una perdita coordinata che colpisce diversi tipi di cellule. Questo risultato è particolarmente significativo, poiché le cellule immunitarie sono normalmente considerate geneticamente più stabili delle cellule tumorali.

Per approfondire la relazione tra la perdita del cromosoma Y nelle cellule tumorali e in quelle non tumorali, i ricercatori hanno utilizzato modelli murini in cui il cromosoma Y era stato eliminato. 

Quando i ricercatori hanno impiantato nei topi i tumori privi del cromosoma Y, hanno osservato che anche alcune cellule del sistema immunitario presenti all’interno del tumore perdevano lo stesso cromosoma. Questo non accadeva, invece, nelle cellule immunitarie che circolavano nel sangue degli stessi animali. Il fenomeno, quindi, sembrava limitato all’ambiente locale del tumore, come se fosse proprio il tumore a influenzare le cellule che gli stanno intorno. Anche nei campioni umani, la perdita del cromosoma Y era più frequente nelle cellule immunitarie infiltranti il tumore rispetto a quelle presenti nel sangue, suggerendo che qualcosa nel microambiente locale del tumore (forse segnali provenienti dalle cellule cancerose stesse) possa indurre o favorire la selezione di cellule immunitarie con perdita del cromosoma Y. Gli effetti più rilevanti riguardavano i linfociti T, cellule in grado di riconoscere ed eliminare le cellule tumorali, che perdevano questa capacità. Questi risultati sollevano l’ipotesi che la perdita del cromosoma Y renda i linfociti T meno efficaci nel combattere il tumore, contribuendo a creare un ambiente immunosoppressivo che favorisce l’evasione tumorale. In linea con queste osservazioni, gli autori riportano che le persone i cui tumori mostravano alti livelli di perdita del cromosoma Y, sia nelle cellule tumorali sia nei linfociti T, presentavano una sopravvivenza significativamente peggiore rispetto a chi mostrava livelli bassi di perdita in uno o entrambi i compartimenti cellulari.

Una delle domande più affascinanti sollevate da questo studio riguarda il modo in cui la perdita del cromosoma Y nelle cellule tumorali possa favorire la stessa perdita nelle cellule immunitarie circostanti. Per ora, sono state avanzate solo delle ipotesi, e saranno necessari ulteriori studi per indagare. Una possibilità è che i tumori privi del cromosoma Y attirino selettivamente cellule immunitarie che hanno già perso il cromosoma Y, oppure ne promuovano la proliferazione nel microambiente tumorale. Un’altra ipotesi è che le cellule tumorali prive del cromosoma Y inducano direttamente la perdita dello stesso cromosoma, o una più generale instabilità cromosomica, nelle cellule immunitarie vicine, attraverso un meccanismo ancora sconosciuto. 

In futuro, sarà utile capire se la ridotta espressione dei geni del cromosoma Y possa avvenire anche tramite meccanismi non genetici, come modificazioni epigenetiche (che modulano l'accensione e lo spegnimento dei geni in maniera reversibile e senza dover riscrivere il nostro DNA), anziché per vera e propria perdita cromosomica.

Lo studio ha, in ogni caso, diverse implicazioni rilevanti per la ricerca oncologica e lo sviluppo di nuove terapie. In primo luogo, suggerisce che valutare lo stato del cromosoma Y nei campioni tumorali potrebbe fornire informazioni prognostiche preziose, oltre a quelle ottenute con i test convenzionali come la stadiazione o la profilazione molecolare. In secondo luogo, lo studio evidenzia l’utilità di analizzare lo stato del cromosoma Y non solo nelle cellule tumorali, ma anche nel microambiente del tumore, quando si valutano prognosi e opzioni terapeutiche.

Per le strategie di immunoterapia, che mirano a potenziare le risposte immunitarie naturali contro il cancro, comprendere in che modo la perdita del cromosoma Y influenzi la funzione immunitaria potrebbe rivelarsi cruciale. Se la perdita del cromosoma Y rende i linfociti T meno efficaci nell’eliminare le cellule tumorali, allora i pazienti con alti livelli di questa perdita potrebbero beneficiare di strategie terapeutiche personalizzate.