No, non è stata trovata una cura per il tumore del pancreas. Nei giorni scorsi alcuni media hanno riportato con enfasi la notizia della scoperta di una possibile nuova terapia per questo tumore. Lo studio esiste, è pubblicato su una rivista scientifica autorevole (PNAS) ed è stato condotto con rigore da un gruppo di ricerca di caratura internazionale. Ma parlare di “cura” è scorretto e fuorviante.
Un risultato di laboratorio, solido ma parziale, diventa una “svolta”. Una combinazione sperimentale testata su animali si trasforma in una “nuova cura”. E i limiti, pure esplicitati nello studio, scompaiono nel rumore mediatico.
La verità è che oggi, per il carcinoma pancreatico, non esistono terapie risolutive. La sopravvivenza a cinque anni dalla diagnosi resta ancora intorno al 12%. E ogni promessa prematura alimenta false speranze in chi convive con questa malattia.
PERCHÉ IL TUMORE DEL PANCREAS È COSÌ DIFFICILE DA TRATTARE?
Il tumore del pancreas è una delle neoplasie più difficili da affrontare. Ogni anno, solo in Italia, si stimano 15 mila nuovi casi. La diagnosi arriva quasi sempre quando la malattia è già avanzata, perché i sintomi sono aspecifici e il pancreas è un organo difficile da esplorare.
Ma i veri ostacoli stanno nella biologia del tumore stesso. «La diversità delle cellule tumorali e un microambiente estremamente complesso e ostile limitano l’efficacia delle terapie» spiega il professor Renato Ostuni, responsabile dell’Unità di Genomica del Sistema Immunitario Innato presso il San Raffaele-Telethon Institute for Gene Therapy.
LA MUTAZIONE CHE “ACCENDE” LA MALATTIA
Al centro di tutto c’è KRAS, una proteina mutata in oltre il 90% dei tumori pancreatici. KRAS è il motore molecolare della malattia: stimola la proliferazione cellulare incontrollata e favorisce la sopravvivenza delle cellule tumorali. Per decenni è stata considerata “non colpibile” farmacologicamente, una sorta di nemico invisibile contro cui la medicina non aveva armi.
Negli ultimi anni però qualcosa è cambiato. «Da qualche tempo a questa parte – e non solo nel tumore del pancreas – sono arrivati gli inibitori di KRAS, farmaci in grado di bloccare specifiche varianti mutate della proteina. Un primo vero cambio di passo, con benefici reali ma limitati nel tempo: nella maggior parte dei pazienti il tumore sviluppa resistenza entro pochi mesi» spiega Ostuni.
LO STUDIO SPAGNOLO: PREVENIRE LA RESISTENZA, NON “TROVARE LA CURA”
Ed è proprio qui che si inserisce lo studio spagnolo del gruppo guidato da Mariano Barbacid e pubblicato su PNAS. L’idea è concettualmente elegante: non limitarsi a colpire KRAS, ma anticipare le vie di fuga che il tumore userà per resistere al trattamento.
La strategia prevede una tripla combinazione: un inibitore di KRAS, un farmaco contro EGFR (una proteina a monte che può riattivare la crescita tumorale) e un PROTAC sperimentale contro STAT3 (una via molecolare alternativa che le cellule tumorali usano per sopravvivere). Testata su modelli murini particolarmente difficili, la combinazione ha portato alla regressione completa del tumore con assenza di recidive fino a 200 giorni dal trattamento.
Un risultato scientificamente importante. «È un lavoro solido, con un razionale biologico chiaro. Dimostra che colpire contemporaneamente più vie molecolari può prevenire l’insorgenza di resistenza nei modelli animali. Non solo, lo studio racconta bene anche i limiti: si tratta di ricerca preclinica, lontana dall’applicazione nell’uomo. Prevenire la resistenza nei modelli animali non equivale a eliminarla. Lo studio indica una direzione di ricerca, non una terapia pronta» commenta l’esperto.
LE CURE OGGI: COSA È REALMENTE DISPONIBILE PER I PAZIENTI
Ma cosa si può fare oggi sul fronte delle terapie? Per i pazienti con tumore del pancreas operabile, il cardine del trattamento resta la chemioterapia. Gli schemi più utilizzati hanno migliorato progressivamente i risultati negli ultimi vent’anni ma restano terapie pesanti e con un impatto significativo sulla qualità di vita.
La ricerca però non è affatto ferma. In sottogruppi selezionati di pazienti si stanno sperimentando combinazioni più complesse: chemioterapia abbinata a immunoterapia e vaccini a mRNA personalizzati, disegnati sul profilo genetico del singolo paziente. Si tratta di approcci ancora in fase di studio, con risultati preliminari incoraggianti -come raccontato in questo nostro approfondimento- ma non definitivi nel provare a prevenire le recidive.
L’immunoterapia da sola, quella che ha rivoluzionato il trattamento di melanoma e tumore del polmone, nel pancreas ha invece sostanzialmente fallito. «Il microambiente del carcinoma pancreatico è fortemente immunosoppressivo. Le cellule immunitarie faticano a infiltrare il tumore, e quando ci riescono vengono disattivate. Servono strategie che rimodellino questo ambiente ostile prima di poter sfruttare appieno il potenziale dell’immunoterapia. Ecco perché si stanno sperimentando sempre di più sequenze e combinazioni di farmaci» spiega Ostuni.
I progressi dunque ci sono ma sono incrementali, misurati in mesi di sopravvivenza guadagnati, non in guarigioni. Ad oggi però per molti pazienti le opzioni terapeutiche restano ancora troppo limitate.
PIÙ AVANTI NEL TEMPO: IL POTENZIALE DELLE TERAPIE CELLULARI
Tra le promesse più affascinanti e concettualmente promettenti ci sono le terapie cellulari ed in primis le CAR-T. L’idea è ingegnerizzare le cellule immunitarie del paziente, trasformandole in “killer” specializzati contro il tumore, e reinfonderle nell’organismo. Questa strategia ha portato a grandi successi nel trattamento di alcuni tumori del sangue e comincia a ritagliarsi spazio in quelli solidi.
Nel pancreas, però, gli ostacoli sono importanti. «Per prima cosa mancano bersagli specifici e abbondanti sulla superficie delle cellule tumorali pancreatiche. E anche quando si trovano bersagli validi, l’affinità delle cellule ingegnerizzate non è sufficiente. Poi c’è sempre il problema del microambiente: anche le CAR-T più potenti faticano a penetrare e sopravvivere in quel contesto» spiega Ostuni.
Le linee di ricerca in corso puntano a potenziare le cellule ingegnerizzate, rendendole più resistenti all’ambiente ostile, e a rimodellare il microambiente tumorale per renderlo più permeabile. «Ad oggi si stanno studiando combinazioni con farmaci che degradano l’involucro che protegge il tumore, con molecole che riattivano l’immunità locale, con strategie di “doppia ingegnerizzazione” che dotano le cellule di più funzioni contemporaneamente. Si tratta di una prospettiva a medio-lungo termine» aggiunge l’esperto.
ANCORA PRIMA DELLA TERAPIA: LA CANCER INTERCEPTION
Ma spingendosi ancora più in là, uno dei grandi obiettivi della ricerca è quello di bloccare sul nascere la malattia. È il concetto di cancer interception: intercettare la malattia nella fase preneoplastica, quando le cellule hanno accumulato alcune mutazioni ma non sono ancora diventate invasive.
Nel pancreas esistono lesioni precursori che in una percentuale variabile di casi evolvono verso il carcinoma. Il problema è che oggi non è possibile ancora distinguere con sufficiente precisione quali lesioni progrediranno e quali no.
«C’è il rischio concreto di “overtreatment”, cioè di trattare chirurgicamente lesioni che non sarebbero mai diventate pericolose, con conseguenze importanti per il paziente. Toccare chirurgicamente il pancreas non è una passeggiata. Per contro, c’è anche il rischio di “undertreatment”, lasciando evolvere lesioni che invece andavano rimosse» sottolinea Ostuni.
In quest’ottica la ricerca si sta concentrando sui segnali infiammatori precoci, sulle alterazioni del microambiente pancreatico e sulla stratificazione del rischio attraverso biomarcatori molecolari. L’obiettivo è individuare con precisione chi ha bisogno di un intervento e chi può essere monitorato nel tempo.
Le difficoltà sono enormi: la biologia è complessa e i tempi di studio lunghi. Ma per una malattia così aggressiva, prevenire potrebbe essere più realistico che curare.
COSA ASPETTARSI DAVVERO
Ad oggi, al di là dei titoli ad effetto, siamo ancora lontani dall’avere cure efficaci per la malattia. Qualcosa si sta muovendo ma per piccoli passi. Gli inibitori di KRAS hanno aperto una breccia. Le combinazioni sperimentali mostrano che il concetto di attacco multimodale ha un senso biologico. Le terapie cellulari avanzano, lentamente, su binari paralleli. La ricerca sulla cancer interception pone domande fondamentali sul momento giusto per intervenire.
«Forse la lezione più importante è capire perché le terapie falliscono, non solo celebrare i successi parziali. Ogni resistenza che comprendiamo, ogni meccanismo di fuga che mappiamo, è un tassello che si aggiunge. La scienza procede così: per accumulo di conoscenza, non per rivoluzioni improvvise» conclude Ostuni.
