Un vaccino a mRNA per ridurre le recidive, un farmaco (daraxonrasib) in grado di colpire la proteina RAS -mutata nella quasi totalità dei tumori del pancreas- e nuove combinazioni con la chemioterapia. Sono alcune delle notizie che stanno emergendo in questi giorni dalla ricerca su una delle neoplasie più difficili da trattare.
Dati presentati al congresso American Association for Cancer Research Annual Meeting o diffusi tramite comunicati stampa sono sempre più al centro di una comunicazione molto ottimistica sul trattamento della malattia. Attenzione però ai facili entusiasmi: si tratta, nella maggior parte dei casi, di risultati ancora iniziali, che vanno letti nel contesto di una patologia in cui i progressi restano lenti e la pratica clinica, per ora, non cambia.
IL TUMORE DEL PANCREAS
Il tumore del pancreas è una delle neoplasie più complesse da trattare. In Italia si registrano ogni anno circa 15 mila nuovi casi e, nonostante alcuni progressi negli ultimi anni, la prognosi resta ancora oggi impegnativa rispetto ad altri tumori.
La maggior parte delle neoplasie origina dalla componente esocrina del pancreas, responsabile della produzione degli enzimi digestivi. A rendere difficile il trattamento è soprattutto la biologia della malattia. Anche quando il tumore appare localizzato, spesso sono già presenti cellule tumorali in circolo, non rilevabili con gli esami.
Si tratta di una malattia “invisibile”, fatta di micro-metastasi che sfuggono alla diagnostica ma che nel tempo possono portare alla recidiva. È questo uno degli elementi che più limita l’efficacia dei trattamenti e spiega perché ottenere risultati duraturi resti una sfida aperta.
LO STANDARD OGGI: CHIRURGIA E CHEMIOTERAPIA
Ad oggi, le opzioni terapeutiche restano limitate. Solo una minoranza dei pazienti -circa il 20%- arriva alla diagnosi con una malattia operabile. In questi casi, la chirurgia rappresenta il passaggio centrale, ma da sola non è sufficiente a controllare la malattia nel tempo.
Per questo, quando le condizioni cliniche lo permettono, al trattamento chirurgico si associa la chemioterapia, prima o dopo l’intervento. Negli ultimi anni si stanno affermando anche strategie che anticipano la terapia sistemica proprio per cercare di colpire precocemente la malattia “invisibile”, come dimostrato dallo studio italiano CASSANDRA (leggi qui il nostro approfondimento), che ha valutato l’impiego della chemioterapia prima dell’intervento. Nei pazienti con malattia avanzata o metastatica, invece, la chemio resta il pilastro della cura, con regimi come mFOLFIRINOX o la combinazione gemcitabina e nab-paclitaxel.
Nel complesso, nonostante alcuni miglioramenti, il beneficio resta limitato. È proprio da questi limiti che nasce la spinta a sviluppare strategie diverse, come i vaccini terapeutici o le terapie mirate.
UN VACCINO PER RIDURRE LE RECIDIVE
L’idea di utilizzare un vaccino nel tumore del pancreas nasce proprio dalla difficoltà di controllare la malattia dopo l’intervento chirurgico. Anche quando il tumore viene rimosso completamente, il rischio di recidiva resta elevato per la presenza di micrometastasi non rilevabili. L’obiettivo è quindi quello di stimolare il sistema immunitario a riconoscere e colpire queste cellule residue.
Negli ultimi anni sono stati sviluppati diversi approcci vaccinali, sia personalizzati sia “off-the-shelf”, con risultati finora limitati a studi di fase iniziale. In questo contesto si inseriscono i dati più recenti presentati all’American Association for Cancer Research Annual Meeting, relativi a un vaccino a mRNA personalizzato, autogene cevumeran, sviluppato presso il Memorial Sloan Kettering Cancer Center.
Nello studio di fase 1, 16 pazienti sono stati trattati dopo l’intervento chirurgico con il vaccino, in combinazione con chemioterapia e un farmaco immunoterapico (inibitore dei checkpoint). Il vaccino, costruito a partire dalle alterazioni genetiche specifiche del tumore, ha indotto una risposta immunitaria mediata dai linfociti T in 8 pazienti su 16.
Proprio in questo sottogruppo i risultati sono apparsi più favorevoli: 7 degli 8 pazienti (87,5%) erano vivi a una distanza compresa tra 4 e 6 anni dall’intervento. Tra i pazienti che non avevano sviluppato una risposta immunitaria, invece, la sopravvivenza è risultata inferiore, con 2 pazienti vivi (25%) e una sopravvivenza mediana di circa 3,4 anni.
Si tratta però di dati ottenuti su numeri molto limitati e senza un confronto randomizzato. Il segnale è coerente con l’ipotesi biologica, ma non è ancora sufficiente per dimostrare un beneficio clinico consolidato, né per identificare con precisione i pazienti che potrebbero trarne vantaggio.
COLPIRE RAS: UN BERSAGLIO STORICO
Un secondo filone di ricerca riguarda la possibilità di colpire direttamente RAS, una proteina mutata in oltre il 90% dei tumori del pancreas e considerata per anni un bersaglio “non aggredibile”. È uno dei principali motori della crescita tumorale e, proprio per questo, rappresenta da tempo un obiettivo della ricerca.
Tra i dati presentati all’American Association for Cancer Research Annual Meeting ci sono quelli relativi a daraxonrasib, un inibitore orale in grado di agire sulla forma attiva della proteina RAS. In uno studio di fase I, il farmaco è stato somministrato in prima linea in combinazione con la chemioterapia standard (gemcitabina e nab-paclitaxel) in pazienti con malattia metastatica.
Il trattamento ha mostrato un profilo di sicurezza complessivamente coerente con quello dei singoli farmaci, con effetti collaterali frequenti ma gestibili. L’attività antitumorale osservata è stata definita preliminarmente interessante, anche se su numeri limitati e con un follow-up ancora breve.
«Si tratta di uno studio di fase I, quindi pensato prima di tutto per valutare sicurezza e dosaggio -spiega Michele Reni, direttore del programma strategico di coordinamento clinico del Pancreas Center all'IRCCS Ospedale San Raffaele-. I segnali di efficacia vanno interpretati con cautela: sono dati preliminari che dovranno essere confermati in studi più ampi e controllati».
Sulla base di questi risultati è già previsto l’avvio di uno studio di fase III, che dovrà chiarire se l’inibizione di RAS possa tradursi in un reale beneficio clinico rispetto agli standard attuali.
I DATI DI SOPRAVVIVENZA: SEGNALI INTERESSANTI, MA ANCORA PARZIALI
Accanto ai dati presentati all’AACR, sono stati diffusi tramite comunicato stampa risultati più avanzati sempre su daraxonrasib, questa volta in combinazione con la chemioterapia standard. Il farmaco è stato valutato in pazienti con tumore del pancreas metastatico già trattati in precedenza con chemioterapia, con l’obiettivo di potenziare l’efficacia dei regimi già in uso mantenendo un’inibizione continua del segnale RAS.
Secondo quanto riportato, la combinazione sarebbe in grado di migliorare sia la sopravvivenza globale sia la sopravvivenza libera da progressione rispetto alla sola chemioterapia. Si tratta di dati che, se confermati, potrebbero rappresentare un passo avanti in una malattia in cui i margini di miglioramento sono generalmente contenuti.
Ma al momento le informazioni disponibili sono ancora incomplete. I risultati non sono stati presentati in forma estesa né pubblicati, e mancano elementi fondamentali per una valutazione piena, a partire dalle curve di sopravvivenza.
«Il segnale è sicuramente interessante –commenta Reni– ma senza vedere i dati nel dettaglio è difficile capire quanto sia solido. Bisogna verificare se il beneficio riguarda tutti i pazienti o solo alcune sottopopolazioni, quale sia il reale confronto utilizzato e, soprattutto, quanto il vantaggio si mantenga nel tempo».
Anche nel caso in cui questi risultati vengano confermati, il percorso verso la pratica clinica resta lungo. «Prima di poter utilizzare questi farmaci serviranno le approvazioni regolatorie e le valutazioni di rimborsabilità. Non è qualcosa che vedremo a breve nella pratica clinica» conclude Reni.
