Distrofia di Duchenne: rallentare la malattia è possibile

Nuovo passo avanti nella lotta alla distrofia di Duchenne. La terapia cellulare deramiocel si è dimostrata utile nel rallentare l'indebolimento muscolare nei ragazzi e giovani uomini affetti dalla malattia in stadio avanzato. Non solo, la terapia sembrerebbe proteggere anche il cuore in chi ha già sviluppato un danno cardiaco. A dimostralo è lo studio di fase 3 HOPE-3, pubblicato sulla rivista The Lancet.

La straordinarietà della notizia è dovuta al fatto che si tratta della prima sperimentazione di fase 3 al mondo di una terapia cellulare derivata da cellule di donatore e somministrata per via endovenosa, oltre che il primo studio di questo tipo condotto specificamente su pazienti con malattia già in fase avanzata.

La distrofia di Duchenne è una malattia genetica che provoca un progressivo indebolimento della muscolatura, incluso il muscolo cardiaco. Non esiste, a oggi, una cura risolutiva. La malattia colpisce quasi esclusivamente maschi, perché il gene coinvolto -quello della distrofina, una proteina essenziale per la stabilità delle fibre muscolari- si trova sul cromosoma X.

Con il progredire della malattia la maggior parte dei pazienti perde la capacità di camminare. Le complicanze cardiache, in particolare, rappresentano una delle principali cause di morte nei pazienti distrofia di Duchenne, il che rende la protezione del cuore un obiettivo terapeutico cruciale quanto quello muscolare.

Oggi la gestione della distrofia di Duchenne si basa principalmente sui corticosteroidi (come prednisone e deflazacort), che restano lo standard di cura: agiscono sull'infiammazione e sulla fragilità delle membrane delle cellule muscolari e sono in grado di rallentare la perdita di forza e di funzione, pur non correggendo il difetto genetico alla base della malattia.

A questi si affiancano le terapie exon-skipping, farmaci a base di oligonucleotidi antisenso che intervengono sulla maturazione dell'RNA per permettere alla cellula di produrre una distrofina più corta ma parzialmente funzionante. Sono trattamenti mutazione-specifici: coprono complessivamente solo il 25-30% circa dei pazienti, poiché ciascun farmaco è indicato per un'alterazione genetica precisa (ad esempio l'exone 51, 53 o 45).

Più di recente si è aggiunta la terapia genica, che attraverso un vettore virale introduce nelle cellule muscolari un gene capace di produrre una versione ridotta ma funzionale della distrofina (micro-distrofina).

A completare il quadro terapeutico ci sono gli interventi di supporto: fisioterapia, gestione respiratoria, monitoraggio e trattamento cardiologico, cura della salute ossea e, quando necessario, interventi ortopedici. Nel loro insieme, questi approcci hanno permesso di allungare l'aspettativa di vita dei pazienti, ma restano soprattutto strategie di rallentamento della malattia, non di guarigione.

È in questo contesto che si inserisce deramiocel: a differenza delle terapie mutazione-specifiche, non agisce sul difetto genetico ma sull'infiammazione e sulla fibrosi (la cicatrizzazione del tessuto) che la malattia produce nei muscoli, il che la rende –almeno in teoria- applicabile a pazienti con qualsiasi tipo di mutazione del gene della distrofina.

Lo studio ha coinvolto 106 ragazzi e giovani uomini tra i 10 e i 22 anni con DMD avanzata, seguiti in 20 centri negli Stati Uniti. I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere deramiocel (54 persone) oppure placebo (52 persone), somministrati per infusione endovenosa ogni tre mesi per un anno, in regime ambulatoriale.

Dopo dodici mesi, in entrambi i gruppi la funzionalità delle braccia è peggiorata, come atteso in una malattia progressiva come questa. Ma nel gruppo trattato con deramiocel il peggioramento è avvenuto a una velocità nettamente inferiore: il declino complessivo dei movimenti del braccio è stato più lento del 54% circa rispetto al gruppo placebo, e quello del movimento del gomito del 65% circa. In altre parole, la terapia non ha fatto recuperare ai partecipanti le funzioni perse, ma ha rallentato in modo sostanziale la velocità con cui le braccia continuano a indebolirsi, un obiettivo realistico e clinicamente rilevante in una malattia per cui, oggi, non esiste un trattamento in grado di invertire il danno muscolare già presente.

Sul fronte cardiaco, considerando l'intera popolazione dello studio, la terapia non ha mostrato differenze significative nella capacità di pompa del cuore. Tra i 64 partecipanti che presentavano già una malattia del muscolo cardiaco e disponevano di scansioni adeguate, invece, la funzione cardiaca si è mantenuta meglio nel gruppo trattato con deramiocel rispetto al placebo. In un sottogruppo più ristretto di 22 partecipanti, per i quali erano disponibili scansioni prima e dopo il trattamento, deramiocel è stato associato anche a una minore estensione della cicatrizzazione cardiaca, anche se gli autori sottolineano che questo dato necessita di conferme da ulteriori ricerche.

Gli autori dello studio sottolineano il potenziale di deramiocel di poter aiutare pazienti con qualsiasi tipo di mutazione del gene della distrofina, proprio perché il meccanismo d'azione non dipende dal difetto genetico specifico ma agisce sui processi di infiammazione e fibrosi comuni a tutte le forme della malattia.

Resta ancora da chiarire se il beneficio osservato a livello cardiaco si traduca in un allungamento della sopravvivenza: è questa la domanda a cui gli autori chiedono che rispondano i prossimi studi, dato il peso che le complicanze cardiache hanno come causa di morte nella distrofia di Duchenne.