Un vaccino terapeutico personalizzato a mRNA, aggiunto all'immunoterapia, può ridurre ulteriormente il rischio che il melanoma ritorni dopo l'intervento chirurgico. A due anni dal trattamento, l'82,2% dei pazienti che hanno ricevuto la combinazione era vivo e libero da recidiva, contro il 70% di quelli trattati con la sola immunoterapia. È questo il risultato principale dello studio di fase III INTerpath-001 presentato a Madrid al congresso della Società Europea di Oncologia Medica (ESMO).
Un risultato importante, ottenuto per la prima volta in uno studio di grandi dimensioni, che dimostra come un vaccino costruito sulle caratteristiche molecolari del tumore del singolo paziente possa migliorare l'efficacia di una terapia già utilizzata nella pratica clinica. Una possibile nuova arma in più per contrastare le recidive.
MELANOMA: PERCHÉ È IMPORTANTE EVITARE LE RECIDIVE
Negli ultimi anni il trattamento del melanoma ha compiuto progressi significativi, soprattutto grazie all'arrivo dell'immunoterapia. Quando la malattia viene diagnosticata in una fase in cui può essere completamente asportata, la chirurgia rappresenta il trattamento fondamentale. L'eliminazione del tumore visibile, tuttavia, non significa sempre che il rischio sia definitivamente scomparso. Come accade per molti altri tumori, in alcuni pazienti possono rimanere nell'organismo cellule tumorali non rilevabili, capaci nel tempo di dare origine a una recidiva.
Nei melanomi ad alto rischio questa possibilità è particolarmente concreta. Ecco perché, per ridurre la probabilità che la malattia si ripresenti, dopo l'intervento chirurgico è possibile ricorrere alla terapia adiuvante, un trattamento somministrato proprio con l'obiettivo di eliminare eventuali cellule residue.
Oggi tra le principali opzioni ci sono pembrolizumab e nivolumab, due farmaci immunoterapici che agiscono rimuovendo alcuni dei meccanismi utilizzati dal tumore per sfuggire al controllo del sistema immunitario. La loro introduzione ha permesso di ridurre significativamente il rischio di recidiva. Nonostante questi progressi, però, una parte dei pazienti continua a sviluppare nuovamente la malattia. È proprio per questo motivo che da tempo si stanno sperimentando strategie ulteriori per allontanare questo rischio. Una di queste è l'utilizzo dei vaccini terapeutici personalizzati.
COME FUNZIONANO I VACCINI A mRNA CONTRO IL CANCRO?
Quando si parla di vaccini contro il cancro occorre innanzitutto fare una distinzione. Esistono vaccini preventivi, come quelli contro il papillomavirus (HPV) e il virus dell'epatite B, che proteggono da infezioni che possono favorire lo sviluppo di alcuni tumori. I vaccini terapeutici, invece, vengono somministrati a persone che hanno già sviluppato un tumore e hanno l'obiettivo di stimolare il sistema immunitario a riconoscere e attaccare le cellule cancerose.
Il principio alla base di intismeran autogene, il vaccino utilizzato nello studio INTerpath-001, è quello della personalizzazione. Ogni tumore presenta infatti un insieme di alterazioni genetiche che lo distingue non soltanto dalle cellule sane, ma anche dai tumori sviluppati da altre persone. Alcune di queste alterazioni possono dare origine a proteine anomale, chiamate neoantigeni, che il sistema immunitario può imparare a riconoscere come estranee.
COME VIENE COSTRUITO
Per realizzare il vaccino i ricercatori partono da un campione del melanoma asportato chirurgicamente. Attraverso l'analisi del materiale genetico identificano le alterazioni più promettenti e selezionano fino a 34 neoantigeni. A questo punto viene prodotto un mRNA che contiene le istruzioni necessarie affinché le cellule dell'organismo producano questi antigeni e li presentino al sistema immunitario.
L'obiettivo è stimolare i linfociti T, le cellule immunitarie capaci di riconoscere ed eliminare le cellule tumorali che presentano gli stessi bersagli.
Il vaccino viene associato a pembrolizumab perché le due strategie svolgono funzioni complementari: il primo cerca di indirizzare la risposta immunitaria verso bersagli specifici del tumore, il secondo contribuisce a mantenere attiva quella risposta.
LO STUDIO: PIÙ PAZIENTI LIBERI DA RECIDIVA
L'efficacia di questa strategia è stata valutata nello studio internazionale INTerpath-001, che ha coinvolto 1.137 persone con melanoma cutaneo in stadio IIB-IV, completamente asportato chirurgicamente e caratterizzato da un rischio elevato di recidiva.
I partecipanti sono stati suddivisi casualmente in due gruppi. Il primo, composto da 757 pazienti, ha ricevuto pembrolizumab insieme al vaccino personalizzato. Il secondo, formato da 380 pazienti, ha ricevuto pembrolizumab e un placebo. Il confronto ha quindi permesso di valutare quale beneficio aggiuntivo potesse offrire il vaccino rispetto a una delle terapie già disponibili.
Dopo un periodo mediano di osservazione di circa due anni, i risultati hanno mostrato una differenza significativa: a 24 mesi, l'82,2% dei pazienti trattati con la combinazione era vivo e libero da recidiva, rispetto al 70% di quelli che avevano ricevuto soltanto pembrolizumab.
Un beneficio è emerso anche considerando le metastasi a distanza, cioè la ricomparsa del melanoma in organi o tessuti lontani dalla sede iniziale. A due anni, l'88,5% dei pazienti trattati con il vaccino era vivo e non aveva sviluppato metastasi a distanza, contro l'80,2% del gruppo di controllo.
Si tratta di risultati particolarmente rilevanti perché ottenuti aggiungendo il vaccino a un trattamento già efficace. Come sottolinea Michele Del Vecchio, responsabile dell'Oncologia Medica Melanomi della Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori di Milano, «per la prima volta una terapia neoantigenica individualizzata ha dimostrato benefici in uno studio di fase 3».
Rimangono tuttavia alcuni interrogativi. In particolare, non è ancora stato dimostrato che il trattamento migliori la sopravvivenza globale: i dati disponibili sono ancora immaturi e sarà necessario seguire i pazienti più a lungo. Anche l'assenza di recidiva a due anni non equivale necessariamente a una guarigione definitiva.
UN'ARMA IN PIÙ, MA LA RICERCA PUNTA ANCHE SULL'IMMUNOTERAPIA PRIMA DELLA CHIRURGIA
I risultati di INTerpath-001 rappresentano un passo avanti nel trattamento del melanoma ad alto rischio, ma vanno inseriti in un panorama terapeutico che sta cambiando rapidamente. La prevenzione delle recidive, infatti, non passa soltanto attraverso la somministrazione di nuovi farmaci dopo l'intervento.
Un'altra strategia che negli ultimi anni ha prodotto risultati importanti è quella neoadiuvante, che prevede di iniziare l'immunoterapia prima dell'operazione chirurgica. L'idea è sfruttare la presenza del tumore nell'organismo per stimolare una risposta immunitaria più efficace, quando le cellule tumorali e i loro antigeni sono ancora presenti e riconoscibili.
Studi precedenti come SWOG S1801 e NADINA hanno dimostrato che, in pazienti selezionati con melanoma operabile soprattutto in stadio III, anticipare l'immunoterapia può migliorare il controllo della malattia rispetto a strategie basate sul trattamento dopo la chirurgia.
Non si tratta di risultati direttamente confrontabili con quelli del vaccino, perché gli studi hanno coinvolto popolazioni differenti e utilizzato approcci terapeutici diversi. Dimostrano però quanto sia importante non soltanto scegliere il farmaco più efficace, ma anche individuare il momento migliore in cui somministrarlo.
In questo scenario, il vaccino personalizzato rappresenta quindi una possibile opzione aggiuntiva. Una delle questioni che la ricerca dovrà affrontare sarà capire in quali pazienti questa strategia possa offrire il maggiore vantaggio e come integrarla con i trattamenti già disponibili, compresi quelli neoadiuvanti.
CHI POTRÀ BENEFICIARE DEL VACCINO?
Attenzione però agli equivoci: non tutti i pazienti con melanoma sono potenziali candidati a questa terapia. INTerpath-001 ha coinvolto persone con una malattia ad alto rischio di recidiva, ma completamente asportata chirurgicamente. È una situazione diversa da quella di chi presenta un melanoma iniziale a basso rischio, per il quale può essere sufficiente la chirurgia, o di chi ha una malattia metastatica non operabile.
C'è poi un'altra questione, legata alla natura stessa della tecnologia: il vaccino deve essere prodotto individualmente per ogni paziente. Questo richiede un campione tumorale adeguato, un'analisi molecolare approfondita e una procedura di produzione dedicata.
Come spiega Paola Queirolo, coordinatrice della Rete interaziendale melanoma, tumori cutanei e immunoterapia dei tumori dell'Azienda Ospedaliera Metropolitana di Genova, «è fondamentale la preparazione del materiale tissutale del paziente, perché fattori istopatologici, ad esempio un eccesso di melanina che 'maschera' le cellule tumorali, possono ostacolare la realizzazione del vaccino personalizzato».
La preparazione richiede circa sei settimane, un intervallo compatibile con i tempi previsti per l'avvio della terapia adiuvante. Nel protocollo dello studio sono previste nove somministrazioni intramuscolari del vaccino, a intervalli di tre settimane, in associazione a pembrolizumab.
La personalizzazione rappresenta dunque il principale punto di forza di questa strategia, ma introduce anche una complessità che non può essere ignorata. A differenza dei farmaci prodotti industrialmente in formulazioni identiche per tutti, ciascun vaccino richiede un processo specifico di analisi, progettazione e produzione. Un'organizzazione che potrebbe comportare costi potenzialmente elevati e che apre interrogativi sulla futura sostenibilità e accessibilità del trattamento.
