Tumore del pancreas: approvato il primo farmaco target nei casi BRCA mutati

Anche per il tumore del pancreas con mutazioni germinali di BRCA si apre uno spazio, ancora limitato, per le terapie target. Dopo i tumori al seno, alle ovaie e alla prostata, anche per il carcinoma pancreatico caratterizzato da queste alterazioni sarà possibile utilizzare olaparib.

Da poco AIFA, l’Agenzia Italiana del Farmaco, ha approvato la rimborsabilità di questo PARP-inibitore per il trattamento di mantenimento – cioè dopo una prima fase di chemioterapia efficace – dei pazienti con adenocarcinoma metastatico del pancreas e con mutazioni nella linea germinale di BRCA1/2, che non hanno avuto una progressione di malattia dopo almeno 16 settimane di trattamento a base di platino in un regime chemioterapico di prima linea.

Un’ottima notizia che non deve però essere letta come la svolta nella cura della malattia: il trattamento riguarderà solo quella piccola fetta di pazienti con mutazione BRCA (circa il 7% dei casi totali) e rappresenta un passo avanti nel controllo della malattia. Non una terapia risolutiva, ma uno strumento per guadagnare ulteriore tempo.

Il tumore del pancreas, ad oggi, è una delle neoplasie più difficili da trattare. Scoperto spesso quando è già in stadio avanzato a causa di sintomi vaghi e aspecifici, la sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi non supera il 10-12% nei Paesi occidentali. Il trattamento cardine è rappresentato da una combinazione di chemioterapici.
Gli schemi più utilizzati hanno migliorato progressivamente i risultati negli ultimi vent’anni, ma restano terapie impegnative e con un impatto significativo sulla qualità di vita.

Ma i tumori del pancreas non sono tutti uguali. Una piccola quota, pari a circa il 7% delle diagnosi, si verifica in persone portatrici di mutazioni nei geni BRCA. Tali mutazioni espongono a un aumentato rischio di diversi tumori, come quelli al seno, alle ovaie e alla prostata. Ed è proprio la presenza di queste alterazioni genetiche a poter essere sfruttata dal punto di vista terapeutico.

Il capostipite dei farmaci antitumorali che hanno come obiettivo le proteine anomale prodotte dai geni BRCA mutati è olaparib. Il farmaco blocca un enzima, chiamato PARP, coinvolto nella riparazione dei danni al DNA all’interno delle cellule.

Nelle cellule sane, se questa via di riparazione viene bloccata, esistono percorsi alternativi che intervengono. Ma nelle cellule con mutazione BRCA, questi percorsi di riserva sono già compromessi dalla mutazione stessa. Il risultato è che le cellule tumorali, private di entrambi i sistemi di riparo, accumulano danni irreparabili e muoiono.

Ad oggi olaparib è correntemente utilizzato anche nel nostro Paese nel trattamento di alcune forme di tumore che presentano la mutazione BRCA.

Proprio perché una piccola quota di tumori del pancreas presenta questa caratteristica genetica, la ricerca ha iniziato a chiedersi se fosse possibile sfruttarla anche dal punto di vista terapeutico. Negli scorsi anni è stato così realizzato lo studio POLO, che aveva come obiettivo la valutazione di olaparib dopo un primo ciclo di chemioterapia con platino.

Il risultato principale, pubblicato sul New England Journal of Medicine, ha riguardato la sopravvivenza libera da progressione (PFS), cioè il tempo trascorso prima che la malattia riprendesse a crescere. Con olaparib, questo intervallo è stato in media di 7,4 mesi, rispetto ai 3,8 mesi del gruppo che riceveva placebo: un raddoppio del tempo in cui la malattia è rimasta sotto controllo.

Sul fronte della sopravvivenza globale (OS), però, il quadro è risultato più complesso. Nel trial POLO la mediana di sopravvivenza complessiva – cioè il tempo dopo il quale metà dei pazienti è ancora in vita e metà è deceduta – è stata sovrapponibile tra i due gruppi: 19,0 mesi con olaparib e 19,2 mesi con placebo, senza una differenza statisticamente significativa. In altre parole, guardando all’insieme dei pazienti arruolati nello studio, il trattamento non ha spostato in modo netto il momento in cui si colloca la “metà” degli eventi di morte.

L’analisi delle curve di sopravvivenza ha però mostrato un segnale interessante nelle code della distribuzione: a tre anni dalla randomizzazione risultava in vita il 33,9% dei pazienti trattati con olaparib, contro il 17,8% di quelli che avevano ricevuto placebo. Un dato che suggerisce come una quota di pazienti possa ottenere un beneficio duraturo, pur in assenza di un vantaggio chiaro sulla mediana di sopravvivenza globale.

Nonostante il risultato sul controllo della malattia, l’iter regolatorio nel nostro Paese non è stato lineare. AIFA negli scorsi anni aveva espresso riserve perché il beneficio principale dimostrato dallo studio POLO riguardava la progressione di malattia, non la sopravvivenza globale.

In un tumore ad altissima mortalità, l’assenza di un vantaggio robusto e statisticamente significativo sulla OS – combinata con i costi di una terapia di mantenimento potenzialmente prolungata per una popolazione numericamente ridotta – aveva portato l’agenzia a una posizione di cautela.

A modificare il quadro e portare all’approvazione del farmaco anche in Italia hanno contribuito i dati della pratica clinica reale. Uno studio osservazionale italiano, pubblicato di recente su Cancer Medicine e coordinato da Michele Reni (IRCCS San Raffaele di Milano) e Michele Milella (AOUI di Verona), ha raccolto l’esperienza di 23 centri oncologici su 114 pazienti con carcinoma pancreatico metastatico BRCA-mutato.

L’obiettivo dello studio era valutare se l’utilizzo di olaparib, sia come mantenimento in prima linea sia in linee più avanzate di terapia, fosse associato a un prolungamento clinicamente rilevante della sopravvivenza globale.

«Nei pazienti che hanno ricevuto olaparib in qualsiasi linea di trattamento, inclusa la terapia di mantenimento in assenza di progressione dopo chemioterapia, come nello studio POLO, è stato dimostrato il maggior vantaggio di sopravvivenza globale, con una riduzione del rischio di morte del 43%. Questi dati confermano, nella pratica clinica quotidiana, il valore del farmaco già emerso nello studio registrativo», spiega Michele Milella.

«Si apre così, anche in questa malattia, grazie all’approvazione della rimborsabilità di olaparib da parte di AIFA, una strada già percorsa con successo in altre neoplasie, in cui i pazienti ricevono terapie in base alle mutazioni del profilo genico-molecolare», aggiunge Michele Reni.

Ed è proprio sulla profilazione genetica del tumore che si gioca ora una parte decisiva della partita. Per accedere al trattamento con olaparib, è necessario che ogni paziente con carcinoma pancreatico metastatico venga sottoposto all’analisi delle mutazioni germinali di BRCA1 e BRCA2. Ma l’importanza di questo accertamento va ben oltre la scelta del farmaco.

Le mutazioni BRCA sono ereditarie. Identificarle in un paziente apre la possibilità di un programma di sorveglianza “a cascata” per i familiari di primo grado – genitori, fratelli, figli – che potrebbero essere portatori della stessa mutazione. Per loro, saperlo in anticipo significa accedere a percorsi di prevenzione e diagnosi precoce, non solo per il tumore del pancreas ma anche per quello al seno, all’ovaio e alla prostata.

Oggi però non tutti i centri oncologici italiani garantiscono questa valutazione in modo omogeneo. Esistono differenze tra regioni, tra grandi centri di riferimento e presidi periferici, tra realtà con una consolidata tradizione di oncologia molecolare e strutture dove il test non è ancora parte del percorso diagnostico standard.