Capire in anticipo quali pazienti con mesotelioma pleurico risponderanno all’immunoterapia potrebbe diventare possibile grazie a un segnale biologico preciso: la metilazione del DNA. Si tratta di un meccanismo che regola l’attività dei geni -in pratica decide quali sono “accesi” e quali “spenti”- senza modificarne la struttura.
Uno studio tutto italiano promosso dalla Fondazione NIBIT, pubblicato su Nature Genetics, ha identificato quattro profili di metilazione del DNA tumorale associati sia alla risposta alle cure sia alla sopravvivenza. Un risultato ancora da confermare su un più ampio numero di persone, ma che indica una direzione chiara: migliorare la selezione dei pazienti e rendere le terapie più mirate.
MESOTELIOMA E IMMUNOTERAPIA: I LIMITI ATTUALI
Il mesotelioma pleurico è un tumore raro e aggressivo, nella maggior parte dei casi legato all’esposizione ad amianto. Nonostante i progressi degli ultimi anni, resta una malattia difficile da trattare.
L’introduzione dell’immunoterapia -in particolare la combinazione di inibitori dei checkpoint immunitari (ipilumumab e nivolumab)- ha cambiato lo scenario terapeutico ed è oggi uno standard di prima linea.
Il problema è che non tutti i pazienti ne traggono beneficio. E, soprattutto, non esistono biomarcatori predittivi affidabili per capire prima chi risponderà.
«Solo una parte dei pazienti ottiene un beneficio clinico significativo ed a lungo termine. Mancano infatti biomarcatori predittivi affidabili per orientare le scelte terapeutiche in modo personalizzato», spiega Michele Maio, professore di Oncologia Medica all’Università di Siena e presidente di Fondazione NIBIT. È proprio da questa lacuna che nasce lo studio indipendente NIBIT-EPI-MESO.
LO STUDIO: QUATTRO PROFILI CHE CAMBIANO LA LETTURA DELLA MALATTIA
Lo studio ha analizzato 91 pazienti con mesotelioma pleurico trattati con immunoterapia, utilizzando un approccio integrato che combina analisi genomiche e studio della metilazione del DNA.
L'idea di indagare la metilazione del DNA tumorale nasce dal fatto che questo processo regola l’attivazione o il silenziamento dei geni senza modificarne la sequenza, influenzando il comportamento delle cellule tumorali e la loro interazione con il sistema immunitario. Da queste analisi i ricercatori hanno identificato quattro sottotipi tumorali -DEM, LOW, INT e CIMP- associati a livelli crescenti di metilazione.
Questi sottotipi non descrivono solo differenze molecolari, ma si traducono in esiti clinici molto diversi. I pazienti con livelli più bassi di metilazione (sottotipo LOW) hanno mostrato i risultati migliori, con una sopravvivenza mediana superiore ai 27 mesi e circa un terzo dei pazienti vivo a tre anni.
All’estremo opposto, nei tumori con metilazione più elevata (sottotipo CIMP) la sopravvivenza è risultata significativamente più breve, con una mediana inferiore ai 10 mesi e assenza di sopravvivenza a lungo termine nel follow-up disponibile.
Un andamento simile si osserva anche nella risposta al trattamento: nei sottotipi LOW e DEM prevalgono i pazienti che beneficiano dell’immunoterapia, mentre nei gruppi INT e CIMP il trattamento risulta più spesso meno efficace. «Queste differenze suggeriscono che i sottotipi riflettono biologie tumorali profondamente diverse, con implicazioni dirette sull’efficacia del trattamento» commenta Luana Calabrò, prima autrice dello studio.
PROSPETTIVE: NON SOLO MESOTELIOMA
I risultati andranno ora confermati in studi più ampi, ma indicano una direzione precisa: l’analisi della metilazione del DNA potrebbe aiutare a classificare meglio i tumori rispetto ai criteri oggi utilizzati.
L’obiettivo è pratico. Capire prima chi può trarre beneficio dall’immunoterapia e, allo stesso tempo, individuare strategie per i pazienti che oggi non rispondono.
Una possibilità, come abbiamo raccontato in questo nostro approfondimento, è quella di utilizzare combinazioni terapeutiche, affiancando all’immunoterapia farmaci in grado di modificare la metilazione e rendere il tumore più sensibile al trattamento.
«Sul piano terapeutico, si ipotizza che i pazienti con sottotipi a metilazione elevata possano beneficiare in futuro di strategie combinate, che includano farmaci ipometilanti per modificare il microambiente tumorale e le cellule neoplastiche rendendole più sensibili all’immunoterapia», conclude Maio
Lo stesso approccio è già in fase di studio anche in altri tumori, come il melanoma, all’interno dei programmi della Fondazione NIBIT. È ancora una fase intermedia ma il messaggio è chiaro: conoscere meglio la biologia del tumore è la condizione per rendere le cure più mirate ed efficaci.
