Due pazienti affetti da neuromielite ottica che non rispondeva a nessun trattamento hanno ricevuto 15 e 16 anni fa un trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche: il loro sistema immunitario è stato sostituito da quello derivato da un donatore sano. Un articolo scientifico pubblicato sulla rivista Med descrive le loro condizioni oggi: a distanza di oltre quindici anni la malattia non ha più avuto ricadute e nessuno dei due deve assumere farmaci per la neuromielite ottica. Si tratta dei primi casi descritti con un follow-up così lungo e tra i pochissimi finora riportati.
Il risultato va però inquadrato: i pazienti sono soltanto due e lo studio è osservazionale, senza confronto diretto con le terapie approvate negli ultimi anni. Gli stessi autori sottolineano che nella neuromielite ottica il trapianto allogenico resta una procedura sperimentale, da prendere in considerazione soltanto in casi selezionati e in centri con grande esperienza.
COS’È LA NEUROMIELITE OTTICA
La neuromielite ottica (NMO) è una malattia autoimmune rara e grave del sistema nervoso che colpisce maggiormente le donne, in genere tra i 30 e i 45 anni, ma può insorgere a qualunque età.
Oggi si parla più propriamente di disturbi dello spettro della neuromielite ottica (NMOSD), un gruppo di condizioni in cui il sistema immunitario del paziente attacca il sistema nervoso centrale.
Nella maggior parte dei casi, i responsabili di questo attacco sono autoanticorpi specifici chiamati anti-AQP4, diretti contro la proteina acquaporina-4. Questi anticorpi colpiscono gli astrociti, cellule fondamentali per il funzionamento e la protezione dei neuroni. Esistono però anche forme della malattia in cui questi anticorpi non sono presenti.
La NMO procede «a scatti», con episodi infiammatori improvvisi e acuti. L'attacco contro gli astrociti scatena un'infiammazione che finisce per danneggiare anche le fibre nervose e la mielina che le riveste, ostacolando la corretta trasmissione dei segnali nervosi.
«Le manifestazioni cliniche possono essere molto invalidanti e di diversa natura: può essere colpito il nervo ottico, con conseguente abbassamento della vista; il midollo spinale, e ciò causa disturbi della deambulazione, disturbi motori, sensitivi e sfinterici», spiega Angela Genchi, ricercatrice e medico presso l'Unità di Neuroimmunologia e il Dipartimento di Neurologia dell'IRCCS Ospedale San Raffaele.
«Il paziente tende ad accumulare disabilità in concomitanza degli attacchi infiammatori, per cui è estremamente importante trattarlo rapidamente».
LE TERAPIE DISPONIBILI
Attualmente sono disponibili diversi farmaci. «Disponiamo di trattamenti per la fase acuta, utili a gestire l'attacco nei momenti di riattivazione della malattia, come cortisonici ad alto dosaggio, immunoglobuline endovena o plasmaferesi», spiega Genchi.
«Negli ultimi anni sono state poi sviluppate diverse terapie capaci di modificare il decorso della malattia, agendo sul sistema immunitario per impedire l'insorgenza di nuovi eventi».
Sono state approvate, per esempio, terapie mirate contro differenti componenti della risposta immunitaria coinvolte nella malattia, capaci di ridurre notevolmente il rischio di nuovi attacchi. Si tratta però di trattamenti che richiedono una somministrazione continuativa nel tempo. L'approccio descritto nello studio suggerisce invece la possibilità, almeno in casi eccezionali, di ottenere attraverso il trapianto una ricostituzione profonda del sistema immunitario e una remissione prolungata senza ulteriori terapie per la malattia.
I DUE PAZIENTI
All'epoca del trapianto entrambi i pazienti avevano 28 anni, ma alle spalle storie di malattia diverse: «Uno era malato da tre anni, l'altra da 16. Entrambi erano affetti da una forma estremamente aggressiva, segnata da numerose ricadute che avevano causato un accumulo di disabilità, specialmente nel caso della donna».
Come spiega la neurologa, la paziente malata da più tempo si spostava ormai in carrozzina e presentava una compromissione degli arti inferiori e parzialmente di quelli superiori; l'uomo, invece, necessitava di un supporto costante per camminare.
Entrambi i pazienti avevano tentato ogni opzione terapeutica allora disponibile, perfino l'autotrapianto, in cui vengono utilizzate le cellule staminali dello stesso paziente, ma senza successo. Per questo l'équipe del San Raffaele ha proposto loro una strada d'emergenza: il trapianto allogenico di cellule staminali.
«Nel trapianto allogenico il donatore è una persona sana, selezionata in base alla compatibilità», spiega Giorgio Orofino, ematologo presso l'Unità di Trapianto di Midollo Osseo dell'IRCCS Ospedale San Raffaele e dottorando all'Università Vita-Salute San Raffaele. «Ad oggi questa procedura è riservata nella stragrande maggioranza dei casi ai pazienti con tumori del sangue: un contesto clinico completamente diverso da questo».
Parliamo infatti di un intervento invasivo e privo di un'indicazione specifica per la neuromielite ottica, gravato da possibili tossicità e complicanze a lungo termine. Rischi che, seppure in parte, sono stati sperimentati dagli stessi pazienti: in un caso, per esempio, si è verificato un tumore della vescica poi trattato chirurgicamente.
I RISULTATI
Nel corso degli oltre 15 anni di follow-up, dopo il trapianto gli anticorpi anti-AQP4 sono diventati non rilevabili nel sangue e sono rimasti tali nel tempo.
«È proprio questa la grande differenza rispetto ai trattamenti convenzionali», sottolinea Orofino. «Le terapie biologiche approvate di recente riducono in modo efficace gli attacchi, ma non permettono di eradicare gli anticorpi. Con il trapianto, invece, il sistema immunitario del donatore ha sostituito del tutto quello del paziente, che non ha più avuto bisogno di alcuna cura per la NMO».
Entrambi i pazienti sono rimasti senza ricadute e senza trattamento per la neuromielite ottica per oltre 15 anni. Anche la disabilità è diminuita, seppure con esiti diversi in base alla loro storia clinica.
«I danni neurologici accumulati negli anni non sono purtroppo reversibili», osserva Genchi. «Per questo è fondamentale intervenire il prima possibile, spegnendo tempestivamente l'infiammazione che causa la disabilità».
Il paziente malato da tre anni ha ottenuto un recupero notevole, passando dal doversi aiutare con un bastone a camminare autonomamente; la seconda paziente, con 16 anni di malattia alle spalle, ha mostrato solo un lieve miglioramento nell'uso delle braccia, proprio perché la sua disabilità era ormai consolidata da tempo.
«Le terapie approvate per la malattia hanno un buon profilo di sicurezza, ma bisognerà osservarne gli effetti nel lungo periodo. A differenza del trapianto, che si effettua una sola volta, l'assunzione di farmaci per anni o decenni richiede una valutazione degli eventi avversi nel lungo periodo, un aspetto particolarmente importante con l'avanzare dell'età», osserva la neurologa.
UNA PROCEDURA PER POCHI PAZIENTI
«I farmaci oggi approvati sono destinati ai pazienti sieropositivi agli anticorpi anti-AQP4. Il trapianto potrebbe quindi rappresentare un'opzione da studiare per chi presenta forme di malattia prive di questi anticorpi e non ha altre alternative terapeutiche», spiega Genchi. «Inoltre, restano i casi che non rispondono a nessuna cura: persone che vanno individuate il prima possibile, per valutare eventuali strategie alternative prima che la disabilità diventi irreversibile».
Per identificare tempestivamente questi pazienti è però indispensabile un canale di comunicazione diretto tra i centri periferici e le strutture di riferimento, oltre a una sinergia costante tra neurologi ed ematologi.
«È fondamentale una presa in carico multidisciplinare che coinvolga anche immunologi e reumatologi», conclude Orofino. «Le terapie cellulari, non solo i trapianti ma anche le cellule CAR-T, per esempio, stanno dimostrando un grande potenziale in diverse patologie autoimmuni, come la sclerosi sistemica e il lupus. Per questo servono centri specializzati in grado di unire competenze specifiche e garantire un confronto quotidiano tra specialisti sulla gestione del paziente».
