Quando il ritardo nello sviluppo è questione di genetica

Il sequenziamento dell’esoma sta cambiando la diagnosi dei disturbi del neurosviluppo: nei bambini e negli adulti con ritardo psicomotorio, del linguaggio o cognitivo, soprattutto quando i segni clinici sono sfumati, questo esame permette di individuare mutazioni genetiche rarissime e mai riconosciute in precedenza. Tra queste ci sono le varianti dei geni CAMK2, associate solo dal 2017 al ritardo dello sviluppo e all’autismo. Finora i casi identificati nel mondo sono circa 350, ma la diffusione dei test genetici estesi sta facendo emergere diagnosi sempre più numerose. È ciò che è accaduto anche ad Alessia, oggi 26 anni, che ha ricevuto una diagnosi genetica solo pochi mesi fa.

CAMK2A, CAMK2B, CAMK2D e CAMK2G formano una famiglia di geni che codificano proteine fondamentali nel cervello e nel cuore. In particolare CAMK2A e CAMK2B regolano funzioni cruciali per i neuroni, come memoria, apprendimento e comunicazione tra le cellule nervose. Le mutazioni possono alterarne l’attività in senso opposto: alcune varianti rendono la proteina troppo attiva, altre insufficientemente attiva. I sintomi variano di conseguenza: dal ritardo psicomotorio all’autismo, fino a disturbi neuropsichiatrici più complessi. Per questo è essenziale individuare la variante genetica specifica, studiarne la funzione e creare registri che consentano di sviluppare, in futuro, approcci terapeutici mirati.

Alessia aveva pochi mesi quando sua madre, Katia, si accorse che qualcosa non andava. «La pediatra mi ha detto di non preoccuparmi, che esageravo, ma a circa due anni è arrivata una diagnosi di ritardo psicomotorio e del linguaggio, e poi dello sviluppo. Intorno ai 18 anni le hanno attribuito un disturbo dello spettro autistico», racconta. Alessia non parla e non è autonoma: si sposta con l’aiuto di un supporto. «Abbiamo consultato ogni tipo di specialista, provando diverse terapie. L’abbiamo fatta seguire da un logopedista e iscritta a corsi di psicomotricità, ma senza miglioramenti.»

Durante la pandemia si verifica una regressione che porta la famiglia a una nuova valutazione all’Ospedale San Paolo di Milano. Lì, per la prima volta, i medici propongono un esame che all’epoca della prima infanzia non era ancora disponibile: il sequenziamento di tutti i geni.

«Il sequenziamento dell’esoma è un’indagine molto estesa, che viene prescritta quando i clinici non riescono a individuare sintomi precisi in grado di orientare la diagnosi», spiega Monica Rosa Miozzo, professoressa dell’Università degli Studi di Milano e direttrice dell’UOC di Genetica Medica dell’ASST Santi Paolo e Carlo di Milano. L’esame permette di analizzare migliaia di varianti genetiche per capire quali possano avere un impatto clinico. Nel caso di Alessia, rivela una mutazione unica al mondo in CAMK2A, molto probabilmente responsabile dei suoi sintomi.

Le patologie associate alle mutazioni CAMK2 sono studiate solo in pochi centri nel mondo. In Italia, uno dei principali gruppi è quello dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma. «Nel nostro laboratorio utilizziamo cellule della cute prelevate dai pazienti e le riprogrammiamo per trasformarle prima in cellule staminali, poi in neuroni corticali – il tipo di cellula colpito dalla patologia. In questo modo possiamo studiarle per capire cosa non funziona», spiega Claudia Compagnucci, neurobiologa dell’Unità di Genetica Molecolare e Genomica Funzionale del Bambino Gesù. Capire se una mutazione è attivante o disattivante è il primo passo per individuare possibili strategie terapeutiche.

La ricerca sta esplorando due linee di intervento: il riposizionamento di farmaci esistenti, modulando i livelli di calcio nelle cellule per correggere l’attività alterata di CAMK2, e le terapie geniche, già in fase di sperimentazione su modelli animali da parte di gruppi internazionali. «Siamo tutti in una fase ancora preliminare della ricerca, quindi ci vorranno anni per ottenere risultati», puntualizza Compagnucci.

Un segnale incoraggiante ma ancora lontano da una soluzione definitiva arriva da un caso pubblicato nel 2022: una ragazza con mutazione in CAMK2B presentava episodi neuropsichiatrici ricorrenti ogni 3–4 settimane. Farmaci in grado di ridurre l’attività della proteina o i livelli di calcio hanno inizialmente migliorato i sintomi, ma sono comparsi effetti collaterali cardiovascolari che hanno reso necessario sospenderli. Il caso è stato descritto dalla madre della paziente, Bonnie Dwyer, medico e presidente della CAMK2 Therapeutics Network.

In Italia sono noti oggi una decina di casi di mutazioni nei geni CAMK2. Nonostante i numeri ridotti, negli ultimi anni sono nate due associazioni – UNICI e Oceano Blu – che, insieme al network internazionale CAMK2 Therapeutics Network, finanziano una parte significativa della ricerca italiana. «Il nostro lavoro su queste patologie è iniziato grazie a un’iniziativa di Telethon, che ha selezionato il progetto finanziato dall’associazione UNICI», racconta Compagnucci. «Negli ultimi anni abbiamo ricevuto sostegno anche da Oceano Blu e da CAMK2 Therapeutics Network. Grazie a queste tre associazioni abbiamo potuto avviare e portare avanti le ricerche tuttora in corso».