Curare meglio non significa necessariamente somministrare più farmaci. In alcuni casi può voler dire esattamente il contrario: ridurre le dosi, abbreviare i trattamenti o evitare terapie non indispensabili. È il principio della de-escalation, un approccio sempre più importante nella ricerca oncologica. Ma come capire quando si può fare senza compromettere i risultati?
Una risposta arriva da due studi presentati a Madrid al congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO). Il primo, PRABITAS, dimostra che modificare il calendario di una chemioterapia nel tumore del colon-retto metastatico permette di ridurre alcuni effetti collaterali mantenendo l'efficacia. Il secondo, MOIO, mostra invece che distanziare le infusioni di immunoterapia nei pazienti con differenti tumori avanzati non garantisce gli stessi risultati. Due studi apparentemente opposti che ricordano una lezione fondamentale: curare meno non è un obiettivo da perseguire indistintamente, ma una possibilità da dimostrare attraverso studi clinici rigorosi.
COSA SIGNIFICA DAVVERO RIDURRE LE CURE
«Dal massimo trattamento tollerato al minimo intervento efficace». Il principio elaborato da Umberto Veronesi con la quadrantectomia, l'intervento che ha permesso di conservare il seno in molte donne con tumori in fase iniziale, rappresenta ancora oggi uno dei riferimenti della ricerca oncologica. Quando gli oncologi parlano di de-escalation si riferiscono infatti a molte strategie: abbreviare una terapia, ridurne l'intensità, distanziare le somministrazioni oppure evitare una componente del trattamento, come la radioterapia. L'obiettivo è mantenere il beneficio clinico riducendo, quando possibile, tossicità e impatto delle cure sulla vita quotidiana.
Non sempre significa somministrare meno farmaci complessivamente. In alcune situazioni, ridurre l'intensità può consentire di proseguire una cura che, mantenuta a dose piena, risulterebbe difficile da tollerare. È importante però distinguere gli aggiustamenti individuali per gestire gli effetti collaterali dalle strategie di riduzione validate attraverso studi clinici.
QUANDO CURARE MENO È GIÀ UNA REALTÀ
In alcune situazioni la de-escalation ha già modificato le scelte terapeutiche nel corso di questi ultimi anni. Nel tumore del colon in stadio III, per esempio, la collaborazione internazionale IDEA ha dimostrato che per determinati pazienti è possibile abbreviare da sei a tre mesi la chemioterapia dopo l'intervento, in particolare con alcuni schemi e nelle forme a rischio più basso.
Nel tumore al seno, ad esempio, da anni vengono utilizzati test genomici che analizzano l'attività di determinati geni del tumore per stimare il rischio di recidiva e aiutare a stabilire quali pazienti possano evitare la chemioterapia dopo l'intervento. Oppure, sempre per il seno, lo studio PRIME II presentato nel 2023 ha mostrato che alcune donne di almeno 65 anni, con neoplasie iniziali a basso rischio e sottoposte a terapia endocrina, possono evitare la radioterapia dopo la chirurgia senza compromettere la sopravvivenza globale a dieci anni. Aumenta però il rischio di recidiva locale: 9,5% senza radioterapia contro 0,9% con il trattamento.
Nel tumore del retto, invece, lo studio PROSPECT ha dimostrato che, in pazienti selezionati, è possibile utilizzare inizialmente la chemioterapia e riservare la radioterapia preoperatoria a chi non risponde adeguatamente.
Tre esempi differenti accomunati da un principio: la riduzione delle cure è possibile quando i dati permettono di identificare le condizioni in cui può essere adottata.
PRABITAS: MENO TOSSICITÀ, STESSA EFFICACIA
Lo studio PRABITAS, presentato a ESMO e pubblicato su The Lancet, ha coinvolto circa 970 pazienti con tumore colorettale metastatico già sottoposti alle principali terapie disponibili. I ricercatori hanno confrontato due calendari di somministrazione della combinazione trifluridina/tipiracil e bevacizumab: quello convenzionale di 28 giorni e uno modificato di 14 giorni, meno intenso.
La sopravvivenza globale mediana è stata di 11,3 mesi con lo schema modificato contro 10,3 mesi con quello standard. Lo studio ha dimostrato la non inferiorità del trattamento meno intenso, ovvero che la sua efficacia è rimasta entro il margine di differenza prestabilito rispetto allo schema convenzionale. Soprattutto, la neutropenia severa, una riduzione delle cellule del sangue che difendono dalle infezioni, è passata dal 39% al 13%. Il nuovo calendario non elimina tutti i rischi, ma ha dimostrato che modificare l'intensità di una cura può mantenerne l'efficacia e ridurre sensibilmente alcuni effetti collaterali.
MOIO: PERCHÉ NON SI PUÒ GENERALIZZARE
Attenzione però a pensare che "meno" sia sempre "meglio". Risultati differenti arrivano infatti da MOIO, uno studio accademico francese che ha valutato la possibilità di somministrare l'immunoterapia ogni tre mesi anziché secondo i calendari abituali. Sono stati coinvolti pazienti con differenti tumori avanzati o metastatici che avevano già ottenuto una risposta dopo almeno sei mesi di trattamento.
La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 25 mesi con lo schema standard contro 21,9 mesi con quello trimestrale. Lo studio non ha dimostrato la non inferiorità della strategia ridotta. È emerso anche un segnale sfavorevole sulla sopravvivenza globale, senza un vantaggio sostanziale in termini di tossicità.
MOIO non rappresenta però una bocciatura della de-escalation. Lo studio ha incluso persone con tumori biologicamente diversi, applicando una stessa strategia di riduzione. Analisi più dettagliate hanno suggerito effetti differenti a seconda della neoplasia: il segnale di peggioramento è stato più marcato nei tumori uroteliali, mentre nei tumori renali non è emersa la stessa tendenza. Osservazioni che non permettono conclusioni definitive per i singoli tumori ma evidenziano la necessità di selezionare meglio i pazienti.
Aver risposto all'immunoterapia per sei mesi, dunque, non è necessariamente sufficiente per stabilire che sia possibile ridurre le somministrazioni.
LA DURATA DELL'IMMUNOTERAPIA È ANCORA UNA QUESTIONE APERTA
Un altro studio presentato a Madrid, DIAL, ha invece esplorato la possibilità di interrompere pembrolizumab dopo sei mesi nei pazienti con tumore polmonare metastatico e malattia controllata, anziché proseguirlo fino a due anni. I risultati preliminari sono incoraggianti ma non dimostrano ancora che interrompere la terapia sia equivalente a continuarla.
La questione della durata ottimale dell'immunoterapia rimane quindi aperta. Anche perché ridurre la frequenza delle infusioni, come in MOIO, non equivale necessariamente a sospendere completamente un farmaco dopo un certo periodo.
LA VERA SFIDA È LA MEDICINA DI PRECISIONE
Alla luce dei risultati ottenuti nei diversi studi, ultimi quelli presentati a ESMO, risulta chiaro che il futuro della de-escalation dipenderà dalla capacità di individuare chi può ricevere meno trattamento senza perdere efficacia. Per farlo serviranno strumenti capaci di misurare il rischio individuale e la risposta alle cure.
Un ruolo importante potrebbe averlo la biopsia liquida, ovvero la ricerca nel sangue di frammenti di DNA tumorale circolante. Già alla scorsa edizione di ESMO, due studi avevano mostrato le potenzialità di questo approccio (come raccontato in questo nostro approfondimento). IMvigor011, nel tumore della vescica, ha utilizzato il test per identificare i pazienti che, dopo la chirurgia, potevano beneficiare dell'immunoterapia con atezolizumab, migliorando anche la sopravvivenza. DYNAMIC-III, nel tumore del colon, ha invece utilizzato il DNA tumorale circolante per guidare una riduzione della chemioterapia nei pazienti negativi al test, diminuendo il ricorso a oxaliplatino e gli effetti collaterali. In quest'ultimo caso, però, la non inferiorità rispetto al trattamento standard non è stata dimostrata.
Risultati e studi si accumulano. Il messaggio che ne deriva è chiaro: per medicina di precisione non si intende soltanto scegliere il farmaco giusto ma anche stabilire quale dose, quale durata e quale intensità di trattamento siano davvero necessarie per ciascun paziente.
