I gliomi sono tumori cerebrali che colpiscono soprattutto i giovani adulti, e sono caratterizzati dalla mutazione dei geni IDH1 e IDH2, oggi bersaglio della terapia con Vorasidenib, un nuovo farmaco in grado di rallentare la crescita del tumore e prolungare la sopravvivenza libera da malattia. Gli esami attualmente in uso per il monitoraggio della risposta terapeutica, come la risonanza magnetica, spesso non mostrano i cambiamenti in tempo reale.
Per stabilire un nuovo tipo di monitoraggio, più precoce e meno invasivo, nasce la ricerca di Alessia Ricci che punta a utilizzare la “biopsia liquida” proprio per migliorare il processo decisionale riguardante le cure a favore di trattamenti personalizzati per una migliore qualità di vita per i pazienti.
Perché avete scelto di orientarvi su questa linea di ricerca?
Questo progetto propone un monitoraggio non invasivo mediante il test innovativo della “biopsia liquida”, analizzando i livelli di mutazione tumorale nel sangue di pazienti in trattamento con Vorasidenib per predire la risposta alla terapia. Le cellule tumorali, infatti, rilasciano nel sangue frammenti di DNA tumorale circolante (ctDNA), che possono essere analizzati per identificare mutazioni genetiche e seguire l'andamento della malattia in tempo reale. L’obiettivo è stabilire un nuovo tipo di monitoraggio, più precoce e meno invasivo, migliorando il processo decisionale riguardante le cure a favore di trattamenti personalizzati per una migliore qualità di vita per i pazienti. Da qui è nata l’idea di usare la biopsia liquida sul sangue periferico per cercare tracce di DNA tumorale circolante e capire se questo possa diventare un nuovo strumento di monitoraggio, più precoce e meno gravoso per i pazienti. Questa metodica ha infatti il potenziale di offrire un monitoraggio dinamico mediante un semplice prelievo di sangue, ripetibile e meno invasivo rispetto al prelievo di liquido cerebrospinale, integrando l’imaging tradizionale nella prospettiva di una medicina sempre più di precisione.
Quali sono gli aspetti poco noti da approfondire?
Esistono ancora diversi punti poco esplorati. Il primo è capire se, nei gliomi IDH-mutati, riusciamo davvero a rilevare in modo affidabile la mutazione R132H di IDH1 nel sangue, nonostante la bassa quantità di DNA tumorale che questi tumori tipicamente rilasciano in circolo a causa della localizzazione encefalica.
La seconda domanda è se le variazioni dei livelli di ctDNA nel tempo riflettano davvero la risposta a Vorasidenib: diminuiscono quando il tumore è sotto controllo? Aumentano prima che la risonanza magnetica mostri una progressione, anticipando una possibile ricaduta? L’obiettivo è esplorare se questo tipo di monitoraggio possa aiutarci a prevedere e distinguere meglio i diversi profili di risposta dei pazienti, al fine di integrare la ricerca di DNA tumorale circolante con altri parametri clinici, come il volume tumorale e l’andamento delle crisi epilettiche spesso riscontrate in questi pazienti.
Come intendete portare avanti il vostro progetto durante quest’anno?
Nel corso dell’anno raccoglieremo e analizzeremo campioni di sangue da pazienti con gliomi IDH1-mutati arruolati nel programma di uso compassionevole di Vorasidenib.
Per ogni paziente valuteremo la presenza e la quantità di ctDNA mutato ai vari timepoint tramite la metodica droplet digital PCR (ddPCR), una tecnologia altamente sensibile che ci permette di rilevare anche bassissime percentuali di DNA tumorale. La difficoltà di identificare queste mutazioni nel sangue è proprio data dalla piccolissima frazione di DNA tumorale circolante, che viene spesso mascherata dal DNA sano del paziente.
I dati molecolari ottenuti da questa analisi verranno poi messi in relazione con quelli clinico-radiologici abitualmente usati per monitorare la risposta alla terapia, ovvero risonanza magnetica e valutazione del quadro neurologico, incluse le crisi epilettiche. L’obiettivo del progetto è arrivare, ad avere un primo quadro di applicabilità di questa metodica nella pratica clinica e alcune evidenze preliminari di impatto clinico, in particolare capire se i cambiamenti nel ctDNA anticipano o accompagnano le variazioni osservate in imaging e se permettono di modificare tempestivamente l’approccio terapeutico adottato.
Quali prospettive apre, anche a lungo termine, per la conoscenza biomedica e le eventuali possibili applicazioni alla salute umana?
Nel lungo termine, questo progetto potrebbe contribuire a validare la biopsia liquida come nuovo strumento di monitoraggio nei tumori cerebrali, affiancando le metodiche di imaging e riducendo la necessità di procedure invasive come il prelievo di liquor o biopsie.
Dal punto di vista biomedico, capire meglio come e quando il DNA tumorale entra in circolo nei gliomi IDH-mutati potrà arricchire le nostre conoscenze sulla biologia di questi tumori, sulle loro dinamiche evolutive e sul modo in cui rispondono ai farmaci mirati.
Se i risultati saranno promettenti, in prospettiva si potrebbe sviluppare un sistema di stratificazione del rischio e di risposta alla terapia basato anche sul riscontro di ctDNA, con ricadute sulla gestione dei pazienti che diventerà sempre più personalizzata, soprattutto per pazienti giovani come questi che convivono a lungo con la malattia.
Sei mai stata all’estero a fare un’esperienza di ricerca?
Sì, ho potuto effettuare un Doctoral Research Exchange di otto mesi durante il mio percorso. Ho lavorato a Francoforte sul Meno, in Germania, presso il Georg Speyer Haus – Institute for Tumor Biology and Experimental Therapy, sotto la supervisione della Prof.ssa Hind Medyouf. Mi sono occupata della caratterizzazione del microambiente delle metastasi cerebrali e ossee da tumore della mammella, utilizzando tecniche avanzate come RNAseq a singola cellula/singoli nuclei, colture organotipiche da tessuti di pazienti e modelli ex vivo per test farmacologici.
Mi ha spinto il desiderio di confrontarmi con un contesto internazionale molto competitivo, di ampliare il mio bagaglio tecnico e metodologico e di vedere “da vicino” come vengono sviluppati e testati nuovi approcci sperimentali che hanno una potenziale ricaduta clinica.
Cosa ti ha lasciato questa esperienza?
È stata un’esperienza fondamentale sia dal punto di vista professionale sia personale: mi ha permesso di crescere molto, di imparare tecniche avanzate e di lavorare in un ambiente multidisciplinare, a contatto con ricercatori provenienti da tutto il mondo. Ho imparato a guardare alla ricerca con uno sguardo più ampio, più critico e più internazionale.
Sul piano personale mi ha aiutata a mettermi alla prova fuori dalla mia comfort zone, a gestire meglio le difficoltà e a capire quali aspetti del lavoro di ricerca sento davvero miei. In questo senso, paradossalmente, l’esperienza all’estero ha consolidato la mia scelta di rimanere in Italia a dedicarmi alla ricerca clinica sui tumori del sistema nervoso centrale. Casa mi è mancata, sia per gli affetti che per il mio posto di lavoro e il rapporto instaurato con i miei colleghi, ma tornare con un bagaglio di competenze arricchito da poter applicare nel mio contesto è stato per me il modo migliore per “chiudere il cerchio”.
Perché hai scelto di intraprendere la strada della ricerca?
Il momento in cui ho capito che questa sarebbe stata la mia strada è legato a mia sorella Giorgia, affetta da un glioma. Avevo solo 14 anni, ma le ho promesso che avrei dedicato il mio percorso a studiare questi tumori, per dare ad altri le opportunità che lei non ha avuto.
Da allora la ricerca è diventata la forza motrice della mia vita: un impegno quotidiano, lucido e determinato, volto a fare il possibile per migliorare la vita dei pazienti e delle loro famiglie, anche solo di un passo alla volta.
Come rispondi quando ti chiedono che lavoro fai?
Quando mi chiedono che lavoro faccio, rispondo che studio i tumori del sistema nervoso centrale, dalla diagnostica molecolare allo sviluppo di nuovi biomarcatori per una gestione clinica personalizzata. Non è semplice condensare in poche parole la ricchezza di questo mondo e cerco sempre di spiegarmi in modo comprensibile e poco prolisso, per non annoiare nessuno! Ma spesso non riesco a contenere l’entusiasmo, perché vorrei davvero che tutti vedessero la ricerca scientifica con la passione che ci metto io, tanto che brillano gli occhi ogni volta che ne parlo.
Una figura che ti ha ispirato nella tua vita personale e/o professionale?
Una figura fondamentale è stata il mio vicino di casa, Roberto. Era un amatissimo professore di lettere, ma per me è stato come uno zio: la persona più colta e gentile che abbia mai conosciuto, il mio primo mentore. Mi ha sempre incoraggiata a seguire i miei sogni e sostenuta nel mio percorso di formazione, anche quando ho scelto di proseguire con le discipline scientifiche, lontane dal suo mondo umanistico. È stato presente a tutti i miei traguardi accademici importanti, dall'esame di terza media in poi, e sono certa che, se avesse potuto, ci sarebbe stato anche alla mia discussione di dottorato, che ha rappresentato per me il coronamento di questo percorso.
Qual è l'insegnamento più importante che ti ha lasciato?
Il suo insegnamento più grande è che con la cultura, la passione, l'amore e il rispetto si possono fare grandi cose e ispirare persone. Io lo ammiravo profondamente per quello che era, ma ciò che mi ha resa più fiera è stato capire che, a sua volta, lui ammirava me.
Cosa avresti fatto se non avessi fatto la ricercatrice?
Mi piace pensare che avrei aperto un negozio di piante o un vivaio, una passione alternativa che tengo in serbo come piano B. Tuttavia, a pensarci bene, non avrei mai fatto nulla di diverso da quello che ho scelto.
In cosa, secondo te, può migliorare la scienza e la comunità scientifica?
La scienza meriterebbe maggiore fiducia e risorse pubbliche, per valorizzare le prospettive innovative e il talento di tanti ricercatori. Dall'esterno, penso che i divulgatori possano fare la differenza nel connettere questo mondo alla società, avvicinandolo alla realtà quotidiana, specialmente in questo mondo interconnesso dai social. Dall'interno, invece, dovremmo proteggerci da dinamiche come il “publish or perish”, che alimentano una competizione non più costruttiva, ma che invece rischia di svalutare la vera portata delle scoperte.
Pensi che ci sia un sentimento antiscientifico in Italia?
Non parlerei di un vero "sentimento antiscientifico", ma è innegabile che in Italia la ricerca sia meno valorizzata rispetto ad altri contesti europei, e questo è un grosso peccato. Non solo perché talenti validi scelgono di portare le loro competenze altrove, ma anche perché chi resta deve spesso sacrificare troppo: la ricerca non dovrebbe essere una scelta tra vita privata, famiglia e dedizione totale al lavoro. Ricercatori come noi meritano condizioni che permettano di crescere professionalmente senza immolarsi.
Perché è importante donare a sostegno della ricerca scientifica?
Donare alla ricerca scientifica significa dare concrete possibilità di futuro a chi combatte malattie come i tumori cerebrali: finanzia scoperte che traduciamo direttamente in diagnosi precoci, cure personalizzate e speranze più solide per pazienti una volta considerati incurabili. Senza questi contributi, molti progetti innovativi rimarrebbero solo idee.
Cosa vorresti dire alle persone che scelgono di donare a sostegno della ricerca scientifica?
Quando si fa una scelta di questo tipo, molte persone si chiedono dove andrà esattamente quel contributo, perché non sempre è possibile avere un riscontro diretto o immediato. La verità è che il vostro sostegno non è solo economico, ma è un atto di fede che permette di concretizzare sogni e visioni, perché non possiamo fare il nostro lavoro da soli. Grazie al vostro atto di fede, tante persone come me possono portare avanti progetti che un giorno potrebbero fare la differenza per la cura di queste malattie, e per questo vi saremo sempre riconoscenti.
