Quando il tumore del polmone è questione di genetica

Chi eredita la mutazione specifica T790M nel gene EGFR corre un rischio molto più alto di sviluppare un tumore del polmone, soprattutto se non ha mai fumato. Ad annunciarlo è uno studio pubblicato su Science condotto su oltre 3,3 milioni di persone: la casistica più ampia mai analizzata su questa forma di predisposizione ereditaria al cancro del polmone. Un risultato importante, ottenuto dai ricercatori del Dana-Farber Cancer Institute, che certifica per la prima volta in maniera inequivocabile la relazione tra una mutazione genetica presente alla nascita e l'aumentata probabilità di sviluppare la malattia.

Chi fuma, non è certo una novità, ha molte più probabilità di sviluppare un tumore del polmone. Ma questa malattia, a differenza di quanto si possa credere, non è esclusiva dei fumatori: una quota compresa tra il 10 e il 25% delle diagnosi riguarda persone che non hanno mai fumato. Andando però ad analizzare più a fondo il perché, emerge che si tratta spesso di una malattia diversa da quella dei fumatori: nei non fumatori il tumore al polmone dipende meno da un accumulo generale di danni al DNA e più da un singolo "motore" genetico che lo fa crescere — EGFR, ma anche altri geni come ALK e ROS1 — il che lo rende in molti casi bersagliabile con terapie mirate.

Se per alcuni tumori come quello al seno l'esistenza di geni mutati sin dalla nascita — BRCA ne è l'esempio più noto — aumenta in maniera importante il rischio di sviluppare la malattia, per il tumore del polmone un'associazione altrettanto chiara è mancata a lungo: non perché il legame non esistesse, ma perché nessuno studio era stato abbastanza ampio da dimostrarlo con certezza.

L'esistenza di una forma ereditaria di predisposizione legata a EGFR non è comunque una novità assoluta — ma va distinta con attenzione da un'altra T790M, quella che si sente nominare più spesso in oncologia: la mutazione somatica, che compare all'interno del tumore già formato e lo rende resistente ai farmaci anti-EGFR di prima generazione. Quella si sviluppa nel corso della malattia, non si eredita. La forma di cui parla lo studio è invece germinale: presente dalla nascita in ogni cellula dell'organismo, trasmissibile ai figli.

È stata descritta per la prima volta in piccole famiglie con una concentrazione anomala di adenocarcinomi polmonari in persone che non avevano mai fumato. Uno studio del 2014 su una famiglia estesa aveva osservato che il 73% dei tumori dei portatori presentava anche una seconda mutazione attivante di EGFR. Il successivo studio su 91 portatori di 39 famiglie aveva confermato il quadro: 50 avevano sviluppato un tumore polmonare, oltre metà entro i 60 anni. Ma erano famiglie fortemente selezionate, caratteristica che limita molto il calcolo di quanto realmente la mutazione contribuisca allo sviluppo della malattia.

Nello studio appena pubblicato su Science, i ricercatori si sono concentrati proprio sulla T790M germinale. Il team del Dana-Farber Cancer Institute ha incrociato i dati genetici e clinici dei partecipanti alla piattaforma di ricerca 23andMe. Dalle analisi è emerso che la variante era presente in circa 1 persona su 15.850 ed è risultata fortemente associata al tumore del polmone. Il legame era particolarmente marcato tra chi non aveva mai fumato: in questo gruppo, i portatori mostravano un'associazione con la malattia circa 62 volte più forte rispetto ai non portatori. Tra chi aveva fumato, l'effetto restava significativo ma risultava meno marcato. Nessuna associazione, invece, con altri 17 tipi di tumore: un dato che rafforza l'ipotesi di una variante di rischio specifica per il polmone.

Un risultato importante, quello ottenuto dai ricercatori statunitensi, che contribuisce a chiarire sempre di più il ruolo della genetica per questo tumore. Se prima le stime erano ricavate da poche famiglie ad altissimo rischio, ora il calcolo è avvenuto su milioni di persone.

Non solo: l'analisi ha stabilito anche che il "pericolo" legato a T790M non aumenta né diminuisce a seconda del resto del patrimonio genetico della persona. Il tumore al polmone, come molte altre malattie, dipende di solito dalla somma di tantissime piccole varianti genetiche, ognuna con un peso minimo. T790M si comporta in modo diverso: agisce da sola, con un effetto forte e indipendente da tutto il resto.

Infine, lo studio ha contribuito a raccontare una storia di migrazioni più che di genetica: la variante non è distribuita in modo uniforme nel mondo, è più frequente negli Stati Uniti, e in particolare in una zona degli Appalachi meridionali, dove oggi riguarda circa 1 persona ogni 2.078. Le analisi genetiche indicano che tutto è partito da un piccolo gruppo di persone che viveva in quella regione circa due secoli fa: una mutazione rara comparsa in pochi antenati, diventata via via più comune in quella comunità, per poi diffondersi altrove seguendo le migrazioni successive alla Guerra civile americana.

Resta un limite importante, dichiarato dagli stessi autori: sapere che il legame con il tumore è molto più forte nei portatori non equivale a sapere quante di queste persone si ammaleranno davvero nel corso della vita. Lo studio fotografa con precisione la forza del legame, non ancora il rischio concreto da comunicare a un singolo portatore.

Quanto ottenuto potrebbe ora cambiare il modo in cui si fa diagnosi precoce. Oggi lo screening con TC a basso dosaggio è costruito quasi esclusivamente sulla storia tabagica, ed estenderlo a tutti i non fumatori sarebbe insostenibile: il rischio nella popolazione generale resta troppo basso, il rapporto tra falsi positivi e benefici sfavorevole. Una variante rara ma dall'effetto individuale molto marcato come T790M apre invece a un criterio diverso: identificare i pochi portatori e riservare a loro programmi di sorveglianza dedicati.

Non è ancora scienza applicabile in corsia: nessuno studio ha ancora dimostrato che sorvegliare i portatori allunghi effettivamente la vita, né esiste un protocollo su quando iniziare le TC e con quale frequenza ripeterle. Ma per la prima volta la genetica, e non solo il numero di sigarette fumate, indica a chi bussare prima che il tumore si manifesti.