Tumore del polmone nei non fumatori: cause, diagnosi e cure

Chi fuma, non è certo una novità, ha molte più probabilità di sviluppare un tumore del polmone. Ma questa malattia, a differenza di quanto si possa credere, non è esclusiva dei fumatori. Una quota compresa tra il 10 e il 25% delle diagnosi riguarda persone che non hanno mai fumato. Andando però ad analizzare in maniera più approfondita il perché, emerge chiaramente che si tratta spesso di una malattia diversa da quella dei fumatori, che origina da un intreccio di fattori biologici e ambientali. A tracciare il quadro della situazione sul tumore del polmone nei non fumatori è stato un recente articolo pubblicato su Trends in Cancer. Eccone una sintesi.

Se il fumo di tabacco resta il principale fattore di rischio, perché chi non ha mai fumato si ammala? Le cause sono molteplici. E in parte, purtroppo, sono scritte nel nostro DNA.

Una piccola ma rilevante quota di pazienti – circa il 5% di chi sviluppa un adenocarcinoma polmonare – presenta varianti genetiche ereditarie che aumentano la probabilità di ammalarsi. Se questo è particolarmente evidente con i geni BRCA nei tumori al seno e alle ovaie, nel polmone riguarda soprattutto il gene EGFR, uno dei “regolatori” della crescita cellulare. Quando queste alterazioni sono presenti fin dalla nascita, il rischio di sviluppare un tumore del polmone può superare il 50% entro i 60 anni.

Esistono poi varianti genetiche più diffuse, come quelle dei geni APOBEC3A/B. Sono coinvolti nella difesa contro i virus, ma possono anche favorire errori nel DNA delle nostre cellule. In alcune popolazioni, soprattutto asiatiche, queste varianti sono associate a un rischio di carcinoma polmonare non a piccole cellule 2–3 volte superiore rispetto alla media. Un paradosso biologico: meccanismi nati per proteggerci possono, in certe condizioni, contribuire allo sviluppo del tumore.

Ma se sulla predisposizione genetica non si può agire, diverso è il discorso per i fattori di rischio modificabili. Uno di questi, sempre più rilevante su scala globale, è l’inquinamento atmosferico, in particolare l’esposizione alle polveri sottili PM2.5. I dati epidemiologici parlano chiaro: ogni aumento di 10 microgrammi per metro cubo di PM2.5 nell’aria respirata si associa a un incremento del rischio di tumore del polmone del 10–15%.

Recentemente, come raccontato in questo nostro approfondimento, è stato decodificato parte del meccanismo con cui ciò avviene: l’esposizione al PM2.5 porta all’attivazione di particolari macrofagi con proprietà infiammatorie. Questa attivazione induce la produzione di interleuchina-1 beta, una molecola capace di stimolare in modo selettivo la crescita delle cellule EGFR mutate, quelle con maggiori probabilità di trasformarsi in tumore. Un risultato importante, perché spiega per la prima volta come mai il particolato atmosferico, pur non modificando direttamente il DNA, riesca a promuovere la trasformazione tumorale.

Un altro fattore, meno conosciuto, è l’esposizione al radon, un gas radioattivo naturale, inodore e incolore, che si forma nel suolo e può accumularsi negli ambienti chiusi, soprattutto ai piani bassi delle abitazioni. A seconda delle aree geografiche, è responsabile di una quota stimata tra il 3 e il 14% dei tumori del polmone. La buona notizia è che il problema è in parte prevenibile: la bonifica delle case con concentrazioni elevate di radon può ridurre il rischio stimato fino al 30–50%. Inoltre, le nuove abitazioni sono già progettate per minimizzare questo rischio.

Pensare che il tumore al polmone sia identico tra fumatori e non fumatori è profondamente sbagliato. Come illustrato su Trends in Cancer, spesso si tratta di malattie biologicamente diverse.

Nei non fumatori, circa l’80% dei casi presenta mutazioni “bersaglio”, cioè alterazioni genetiche contro cui esistono farmaci specifici. Inoltre questi tumori hanno molte meno mutazioni complessive: circa 1–2 mutazioni per megabase di DNA, contro le 9–11 tipiche dei tumori dei fumatori. Questo significa che dipendono da poche alterazioni chiave. E quando si colpisce proprio quel bersaglio, la risposta può essere molto efficace.

Negli ultimi quindici anni il trattamento del tumore del polmone nei non fumatori è cambiato radicalmente. Oggi non si parla più di “un” tumore del polmone, ma di molte malattie diverse, definite dalle alterazioni genetiche che le guidano.

In circa l’80% dei casi nei non fumatori sono presenti mutazioni o riarrangiamenti genetici contro cui esistono farmaci mirati. È il caso, per esempio, delle mutazioni di EGFR o dei riarrangiamenti di ALK e ROS1. Questi farmaci, chiamati terapie target, non colpiscono genericamente le cellule che si dividono velocemente, come fa la chemioterapia tradizionale, ma bloccano in modo selettivo il “motore” biologico che fa crescere il tumore.

I risultati sono concreti. Nelle fasi avanzate di malattia, le terapie mirate raggiungono tassi di risposta del 60–80%. In una larga quota di pazienti il tumore si riduce in modo significativo. Non si tratta di guarigione, ma di un controllo spesso prolungato della malattia, con un impatto importante sulla qualità di vita.

Oggi, però, queste terapie non sono più riservate solo alla fase metastatica. In alcuni casi vengono utilizzate anche dopo l’intervento chirurgico, come trattamento adiuvante, con l’obiettivo di ridurre il rischio di ricaduta. I dati indicano che questo approccio può abbassare in modo significativo la probabilità che il tumore torni, in particolare la comparsa di metastasi a distanza e al cervello. È un passaggio culturale rilevante: non si cerca più solo di controllare la malattia quando è diffusa, ma di intercettarla e colpirla quando è ancora in una fase potenzialmente curabile.

Il vero tallone d’Achille del tumore del polmone nei non fumatori resta la diagnosi tardiva. La maggior parte dei casi viene scoperta quando la malattia è già in fase avanzata. Senza una “storia di fumatore” che accenda l’allarme, i sintomi vengono spesso attribuiti ad altro. E lo screening, oggi, non è previsto per chi non fuma.

Nei forti fumatori, la TC a basso dosaggio ha dimostrato di ridurre la mortalità. Nei non fumatori, invece, uno screening di massa non è sostenibile: il rischio medio è troppo basso per giustificare controlli sistematici su tutta la popolazione.

Esistono però segnali interessanti dallo screening selettivo. A Taiwan, per esempio, l’esame è stato proposto a non fumatori con familiarità per tumore del polmone: in questo gruppo i tumori individuati sono stati circa l’1–2%. Non è poco. Il messaggio è chiaro: non screening per tutti, ma per chi ha un rischio più alto.

In assenza di uno screening universale, la prevenzione passa dalla valutazione del rischio individuale. Avere un parente di primo grado con tumore del polmone aumenta il rischio di 1,5–2 volte. Se si sommano esposizioni ambientali come radon e inquinamento cronico, il profilo di rischio cambia. Nessun fattore è decisivo da solo. Conta la combinazione. Costruire modelli che integrino genetica, ambiente e storia familiare è una delle sfide aperte della medicina preventiva.

Spingendosi oltre la prevenzione classica, la frontiera più avanzata – e ancora sperimentale – è la cancer interception: l’idea di intervenire sui meccanismi biologici che favoriscono la trasformazione tumorale prima che il tumore diventi clinicamente evidente. Non si tratta di curare un cancro già presente, ma di provare a ridurre il “terreno fertile” su cui il tumore può nascere o riprendere a crescere.

Un filone di ricerca riguarda il controllo farmacologico dell’infiammazione. È emerso con sempre maggiore chiarezza che l’infiammazione cronica del polmone può favorire la crescita di cellule già predisposte alla trasformazione tumorale, in particolare quelle con mutazioni di EGFR. In modelli sperimentali, l’attivazione di specifiche vie infiammatorie crea un ambiente che spinge queste cellule verso la progressione neoplastica.

In questo contesto è entrato nel dibattito il canakinumab, un farmaco che blocca l’interleuchina-1 beta, una molecola chiave dei processi infiammatori. In analisi cliniche nate per valutare altri esiti, i pazienti trattati con questo farmaco hanno mostrato una riduzione dell’incidenza di tumore del polmone rispetto ai controlli. Un segnale che suggerisce, per la prima volta, che modulare l’infiammazione potrebbe ridurre il rischio di sviluppare un tumore, almeno in alcuni sottogruppi.