Associare radioterapia e immunoterapia può migliorare la sopravvivenza dei pazienti con alcune forme di tumore. Lo hanno dimostrato studi clinici condotti, tra gli altri, nel carcinoma polmonare e in quello della cervice uterina. Ma capire quando e come combinare i due trattamenti, e soprattutto quali pazienti possano beneficiarne, è ancora una delle sfide della ricerca oncologica. Un filone al centro anche del 36° Congresso nazionale dell'Associazione Italiana di Radioterapia e Oncologia Clinica (AIRO), in programma a Rimini dal 20 al 22 novembre.
QUANDO LE RADIAZIONI INCONTRANO IL SISTEMA IMMUNITARIO
La radioterapia non agisce soltanto danneggiando il DNA delle cellule tumorali. Le radiazioni possono anche modificare l'ambiente che circonda il tumore e favorire, in determinate condizioni, il suo riconoscimento da parte del sistema immunitario. Un meccanismo talvolta descritto come una sorta di «vaccino in situ».
È su questa possibilità che si basa l'interesse per l'associazione con l'immunoterapia: mentre le radiazioni possono rendere le cellule tumorali più riconoscibili, alcuni farmaci immunoterapici aiutano le difese dell'organismo a contrastare i meccanismi con cui il tumore sfugge al controllo immunitario.
Non è però un effetto automatico. La risposta dipende anche dalla dose di radiazioni, dal volume irradiato e dalle caratteristiche biologiche del tumore.
QUANDO COMBINARE LE TERAPIE FA LA DIFFERENZA
Uno degli esempi più solidi arriva dal tumore del polmone non a piccole cellule, localmente avanzato e non operabile: lo studio PACIFIC ha valutato l'impiego di durvalumab, un farmaco immunoterapico, dopo la chemioradioterapia in pazienti la cui malattia non era progredita al termine del trattamento iniziale. A cinque anni, il 42,9% dei pazienti trattati con durvalumab era vivo, rispetto al 33,4% di quelli che avevano ricevuto placebo. Un risultato che ha contribuito a modificare lo standard terapeutico per questa popolazione di pazienti.
Ma il successo di una combinazione non significa che sia sufficiente associare due trattamenti efficaci per ottenere sempre un beneficio maggiore. Lo dimostra lo studio PACIFIC-2, che ha valutato una strategia diversa: iniziare durvalumab contemporaneamente alla chemioradioterapia, anziché soltanto dopo. In questo caso non è stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da progressione, l'esito principale dello studio.
I due studi non costituiscono un confronto diretto tra le diverse sequenze terapeutiche, ma mostrano quanto sia complesso individuare il modo migliore di integrare radioterapia e immunoterapia.
Risultati favorevoli sono arrivati anche dal tumore della cervice uterina localmente avanzato ad alto rischio. Nello studio KEYNOTE-A18, l'aggiunta di pembrolizumab alla chemioradioterapia, seguita dalla prosecuzione dell'immunoterapia, ha migliorato la sopravvivenza rispetto al trattamento di controllo. A tre anni, l'82,6% delle pazienti trattate con pembrolizumab era vivo, contro il 74,8% di quelle che avevano ricevuto chemioradioterapia senza l'aggiunta dell'immunoterapico.
Sono esempi diversi, accomunati da un messaggio: non conta soltanto quali trattamenti vengono utilizzati, ma anche in quali pazienti, in quale fase della malattia e secondo quale schema.
PERSONALIZZARE LA RADIOTERAPIA SIGNIFICA ANDARE OLTRE IL BERSAGLIO
La precisione della radioterapia è aumentata enormemente negli ultimi decenni. Tecniche sempre più sofisticate, guidate da immagini di alta qualità, consentono di individuare il bersaglio, tenere conto dei suoi movimenti e, in alcuni casi, adattare il piano di trattamento ai cambiamenti anatomici che si verificano durante la terapia.
Ma la personalizzazione non riguarda più soltanto la posizione del tumore.
«Dobbiamo andare oltre la visione della radioterapia come semplice tecnica di erogazione delle radiazioni», ha spiegato Stefano Pergolizzi, presidente dell'AIRO, durante la conferenza stampa di presentazione del congresso.
La prospettiva è considerare le radiazioni come un vero e proprio «farmaco di precisione», la cui somministrazione richiede di valutare non soltanto le caratteristiche anatomiche, ma anche quelle biologiche del tumore e del paziente. È una direzione particolarmente interessante quando si parla di immunoterapia: la dose totale, il numero delle sedute e il volume di tessuto irradiato possono infatti influenzare anche la risposta immunitaria.
Oggi, però, non sappiamo ancora con certezza quali dosi e schemi di frazionamento siano più adatti a favorire questa risposta nei diversi contesti clinici. Sono allo studio diversi biomarcatori, tra cui l'espressione di PD-L1, il carico mutazionale tumorale, il DNA tumorale circolante e le caratteristiche del microambiente immunitario. Nessuno di questi, tuttavia, è attualmente validato per guidare nella pratica clinica la scelta della dose o del frazionamento radioterapico in funzione dell'immunoterapia.
La ricerca si sta quindi muovendo verso una personalizzazione sempre più biologica del trattamento, ma non siamo ancora arrivati a una prescrizione della dose radioterapica basata sulla risposta immunitaria attesa.
QUALI PAZIENTI POSSONO BENEFICIARE DELLA COMBINAZIONE?
Resta da chiarire quando sia preferibile somministrare radioterapia e immunoterapia contemporaneamente e quando, invece, utilizzare una sequenza che preveda la radioterapia prima o dopo l'immunoterapia. Non esiste infatti una strategia valida per tutte le neoplasie e per tutti i pazienti.
Un altro ambito di ricerca è quello della malattia metastatica. In pazienti già sottoposti a immunoterapia, un trattamento radioterapico mirato può essere utilizzato, quando indicato, per controllare singole lesioni tumorali. È il caso, per esempio, di alcune forme di malattia oligometastatica, caratterizzate dalla presenza di un numero limitato di metastasi, nelle quali il trattamento locale può contribuire a prolungare il controllo della malattia.
Questo non significa, però, che il beneficio derivi necessariamente da una sinergia tra radioterapia e immunoterapia: stabilire quali pazienti possano trarre un vantaggio aggiuntivo dalla loro associazione è proprio uno degli obiettivi della ricerca.
ASSOCIARE I TRATTAMENTI SIGNIFICA ANCHE VALUTARNE I RISCHI
Se radioterapia e immunoterapia possono rafforzare l'azione antitumorale, la loro associazione richiede attenzione anche agli effetti indesiderati.
La radioterapia può provocare reazioni infiammatorie nei tessuti irradiati, mentre l'immunoterapia può determinare effetti avversi immunomediati, dovuti all'attivazione delle difese dell'organismo anche contro tessuti sani.
In alcuni contesti, questi effetti possono sovrapporsi. Un esempio è la polmonite infiammatoria, che rappresenta un rischio da considerare soprattutto quando il trattamento coinvolge il torace.
«La combinazione tra radioterapia e immunoterapia è generalmente praticabile e ben tollerata in contesti clinici selezionati, ma non è priva di rischi. Per questo sono fondamentali un'attenta valutazione del paziente, una corretta pianificazione della radioterapia e il riconoscimento precoce degli effetti avversi», spiega Pierluigi Bonomo, presidente eletto dell'AIRO.
La scelta terapeutica richiede quindi un equilibrio tra beneficio atteso e rischio di effetti avversi, soprattutto nei pazienti più fragili o già sottoposti ad altri trattamenti.
