Tumore al seno: prevedere in anticipo le resistenze ai farmaci

Sapere in anticipo se un tumore al seno diventerà resistente a determinate cure potrebbe presto essere possibile. Ad affermarlo è uno studio pubblicato sulla rivista Nature a cui hanno contribuito i ricercatori dell'Istituto Europeo di Oncologia di Milano. Dalle analisi è emerso che nei casi in cui sono presenti mutazioni nel gene BRCA2 sin dalla nascita, il tumore al seno è più predisposto a sviluppare resistenza all'utilizzo degli inibitori di CDK4/6. Ecco perché, in futuro, i PARP inibitori potrebbero diventare la prima scelta di cura evitando così l'instaurarsi delle resistenze.

Ogni anno, in Italia, si registrano circa 55mila nuovi casi di tumore al seno. Il più diffuso ha la caratteristica di essere HR positivo / HER2 negativo, ovvero un tumore che cresce stimolato dagli ormoni e non sovraesprime una particolare proteina bersaglio chiamata HER2.

Nei casi in cui la malattia è metastatica, la terapia standard prevede l'associazione di una terapia endocrina -che blocca la stimolazione ormonale- e degli inibitori di CDK4/6, farmaci capaci di frenare la proliferazione delle cellule tumorali interrompendo un segnale chiave per la loro crescita. Questa combinazione ha migliorato significativamente il controllo della malattia, ritardando il ricorso alla chemioterapia.

Purtroppo però uno dei problemi principali dell'utilizzo degli inibitori di CDK4/6 è l'instaurarsi di fenomeni di resistenza. È così che l'effetto delle cure tende progressivamente a diminuire.

Ed è proprio la presenza di alcune mutazioni, in particolare nel gene BRCA2, a favorire questo processo. Chi possiede una mutazione germinale -cioè ereditaria, presente fin dalla nascita in tutte le cellule del corpo- dei geni BRCA1 o BRCA2 ha un rischio significativamente più elevato di sviluppare un tumore al seno nel corso della vita.

Ma lo studio pubblicato su Nature aggiunge un elemento nuovo: quella stessa mutazione non si limita ad aumentare il rischio di ammalarsi, ma condiziona anche il modo in cui la malattia evolve e, soprattutto, come risponderà alle cure.

Attraverso un'analisi clinico-genomica integrata su oltre 5.800 pazienti, i ricercatori hanno scoperto che i tumori con mutazione germinale di BRCA2 mostrano una forte predisposizione alla perdita di un secondo gene, chiamato RB1, che funziona come un freno molecolare alla proliferazione cellulare.

Quando RB1 viene perso, viene meno il principale meccanismo d’azione degli inibitori di CDK4/6, che perdono così gran parte della loro efficacia.

«Abbiamo dimostrato che i tumori mammari con mutazione germinale di BRCA2 hanno una forte predisposizione alla perdita del gene RB1, che rende instabile il DNA. Si produce così un meccanismo "a doppio colpo": una fragilità genetica già presente, a causa della mutazione ereditaria, e l'instabilità del DNA favoriscono lo sviluppo della resistenza durante la terapia» spiega Emanuela Ferraro, una delle autrici dello studio.

Tra i farmaci maggiormente utilizzati nei casi in cui sono presenti mutazioni nei geni BRCA ci sono i PARP inibitori, farmaci che bloccano uno dei principali meccanismi di riparazione del DNA di cui le cellule tumorali BRCA-mutate sono particolarmente dipendenti.

Da alcuni anni sono utilizzati con risultati solidi nel tumore al seno HER2 negativo con mutazione BRCA1 o BRCA2, sia in fase metastatica sia iniziale. Tuttavia, fino ad oggi, sono stati proposti quasi esclusivamente in seconda linea.

Ma i nuovi dati pubblicati su Nature potrebbero cambiare il modo di intervenire. Questo ordine, infatti, potrebbe non essere ottimale proprio in questo sottogruppo di pazienti.

«Nei modelli sperimentali e nei dati clinici, i PARP inibitori sembrano funzionare meglio degli inibitori di CDK4/6 nelle pazienti con mutazione BRCA2. Dare priorità a questi farmaci può intercettare le traiettorie di perdita del gene RB1 e ritardare così la resistenza» spiega Antonio Marra, autore dello studio.

Attenzione però a come interpretare il messaggio dello studio. L'analisi pubblicata su Nature non mette in discussione l'efficacia dei trattamenti oggi disponibili, ma apre alla possibilità di ripensare il momento in cui le diverse terapie vengono utilizzate.

Anticipare i PARP inibitori alla prima linea, nelle pazienti giuste, potrebbe significare arrivare alla resistenza più tardi o ritardarla in modo significativo.

Un’ipotesi sufficientemente solida da aver già portato all’avvio di uno studio clinico dedicato.