Le terapie a bersaglio molecolare rappresentano una delle innovazioni più importanti nella cura del tumore del polmone. Grazie a farmaci capaci di colpire specifiche alterazioni genetiche, oggi è possibile trattare alcune forme della malattia in maniera sempre più precisa. Il problema, però, è che questi medicinali non sempre riescono a controllare a lungo il tumore. Migliorarne l'efficacia e contrastare le resistenze sono dunque due delle principali sfide della ricerca.
Due studi presentati al congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO) di Madrid hanno mostrato importanti progressi in entrambe le direzioni. Il primo, chiamato Krascendo 1, ha dimostrato che un nuovo farmaco, divarasib, migliora la sopravvivenza rispetto ai medicinali già utilizzati contro una particolare mutazione. Il secondo, SAFFRON, ha invece mostrato che una combinazione di due terapie mirate può prolungare la vita dei pazienti nei quali il tumore ha sviluppato resistenza a un precedente trattamento.
COME SI CURA OGGI IL TUMORE DEL POLMONE?
Quando si parla di tumore del polmone occorre innanzitutto distinguere due grandi categorie: il microcitoma, meno frequente e generalmente più aggressivo e il carcinoma polmonare non a piccole cellule che rappresenta circa l'85% delle diagnosi.
Per quest'ultima forma negli ultimi anni le possibilità di cura sono cambiate profondamente. Quando il tumore è in fase metastatica, cioè si è diffuso ad altri organi, le cure si basano prevalentemente su un mix di farmaci.
Una delle novità più importanti è stata l'introduzione dell'immunoterapia. In molti pazienti viene utilizzata da sola o insieme alla chemioterapia. Una strategia che ha portato a risultati importanti, come raccontato in questo nostro approfondimento.
Per alcune forme di tumore del polmone invece esistono anche le terapie a bersaglio molecolare, medicinali che agiscono direttamente su specifiche alterazioni responsabili della crescita delle cellule tumorali. Anche in questo caso con grandi risultati, come abbiamo raccontato qui.
QUANDO IL TUMORE È GUIDATO DA UNA MUTAZIONE GENETICA
Non tutti i tumori del polmone sono uguali. Anche all'interno del carcinoma non a piccole cellule esistono forme differenti, caratterizzate dalla presenza di particolari alterazioni genetiche.
Alcune di queste modifiche spingono le cellule a moltiplicarsi senza controllo. Individuarle attraverso l'analisi molecolare del tumore permette di scegliere trattamenti capaci di bloccare proprio i meccanismi che sostengono la crescita della malattia.
È il principio della medicina di precisione: non somministrare lo stesso trattamento a tutti, ma scegliere la terapia in base alle caratteristiche del tumore.
Tra le alterazioni per le quali sono stati sviluppati farmaci mirati ci sono quelle che interessano i geni EGFR e KRAS. Questi medicinali hanno ampliato le possibilità terapeutiche, soprattutto nei pazienti con malattia avanzata.
Rimane però un problema importante. In alcuni casi i farmaci disponibili non riescono a ottenere un controllo sufficientemente duraturo della malattia. In altri, dopo una risposta iniziale, il tumore sviluppa una resistenza e ricomincia a crescere. Ed è proprio su questi due aspetti che si sono concentrati gli studi presentati a ESMO.
KRAS: UN NUOVO FARMACO FUNZIONA MEGLIO DEI PRECEDENTI
Una delle alterazioni genetiche che possono favorire la crescita del tumore del polmone riguarda il gene KRAS. In particolare, per una mutazione chiamata KRAS G12C, sono già disponibili farmaci specifici, come sotorasib e adagrasib, utilizzati nei pazienti con malattia avanzata che hanno ricevuto precedenti trattamenti.
Lo studio Krascendo 1 ha cercato di capire se fosse possibile migliorare ulteriormente i risultati sostituendo questi medicinali con un nuovo farmaco, divarasib, progettato per agire contro la stessa mutazione.
La ricerca ha coinvolto 338 pazienti con tumore polmonare avanzato o metastatico. I partecipanti sono stati divisi in due gruppi: il primo ha ricevuto divarasib, mentre il secondo è stato trattato con uno dei farmaci già disponibili, prevalentemente sotorasib.
I risultati hanno mostrato un beneficio significativo. La sopravvivenza mediana è stata di 17,7 mesi nei pazienti trattati con divarasib, rispetto ai 12 mesi di quelli che avevano ricevuto i precedenti medicinali. Una differenza di quasi sei mesi.
Per comprendere questo risultato occorre chiarire che la sopravvivenza mediana non indica quanto vivrà ogni singolo paziente. È il momento in cui la metà delle persone coinvolte nello studio è ancora in vita, mentre l'altra metà è deceduta. Alcuni pazienti possono quindi vivere molto più a lungo, altri meno.
Divarasib ha inoltre permesso di controllare la crescita della malattia per un periodo maggiore: mediamente 9,8 mesi prima di un peggioramento, contro i 5,7 mesi registrati con i farmaci precedenti.
Il dato interessante è che il nuovo medicinale non colpisce una mutazione appena scoperta ma una contro la quale esistono già delle cure. Lo studio dimostra quindi che, anche quando è stato individuato un bersaglio molecolare e sono disponibili farmaci specifici, la ricerca può sviluppare trattamenti più efficaci e migliorare ulteriormente la sopravvivenza.
EGFR: COME AFFRONTARE LE RESISTENZE ALLE CURE?
La seconda novità riguarda invece i tumori polmonari caratterizzati da alterazioni del gene EGFR.
Per questi pazienti sono disponibili farmaci capaci di bloccare i segnali che permettono alle cellule tumorali di crescere. Uno dei più utilizzati è osimertinib, una terapia mirata che ha contribuito a migliorare sensibilmente le prospettive di cura delle persone con queste mutazioni.
Il problema è che, con il passare del tempo, il tumore può diventare resistente. In sostanza, le cellule tumorali trovano una strada alternativa per continuare a moltiplicarsi, anche se il farmaco sta ancora bloccando il bersaglio iniziale.
Uno dei meccanismi attraverso cui questo avviene coinvolge una proteina chiamata MET. In alcuni tumori, la sua eccessiva attività permette alle cellule di continuare a crescere nonostante il trattamento con osimertinib.
La domanda che si sono posti i ricercatori è dunque questa: se il tumore utilizza una seconda strada per sfuggire alle cure, perché non provare a bloccare entrambe contemporaneamente?
I RISULTATI DELLO STUDIO SAFFRON
Per verificare questa strategia, lo studio internazionale di fase III SAFFRON ha coinvolto 338 pazienti con tumore del polmone avanzato caratterizzato da mutazioni di EGFR. Tutti erano già stati trattati con osimertinib, ma la malattia aveva ripreso a progredire. Le analisi avevano inoltre individuato specifiche alterazioni di MET, coinvolte nello sviluppo della resistenza.
I pazienti sono stati divisi in due gruppi: uno ha ricevuto la chemioterapia, mentre l'altro è stato trattato con osimertinib associato a savolitinib, un farmaco capace di bloccare l'attività di MET.
I risultati hanno dimostrato che la combinazione delle due terapie mirate è più efficace della chemioterapia. A un anno dall'inizio del trattamento era ancora in vita il 70% dei pazienti trattati con osimertinib e savolitinib, rispetto al 53% di quelli che avevano ricevuto la chemioterapia. In altre parole, sette pazienti su dieci contro poco più di cinque su dieci.
Il beneficio è emerso anche nella sopravvivenza mediana, che è stata di 17,8 mesi con la combinazione rispetto ai 12,9 mesi della chemioterapia. Una differenza di quasi cinque mesi tra i due gruppi.
Anche il tempo trascorso prima di un nuovo peggioramento della malattia è risultato maggiore, passando da 5,4 a 7,6 mesi.
Il significato del risultato va oltre i numeri. Lo studio dimostra che comprendere perché un tumore smette di rispondere a un farmaco può permettere di individuare una nuova strategia di cura.
In questo caso non si è trattato di abbandonare completamente la terapia precedente ma di mantenerla aggiungendo un secondo medicinale capace di contrastare il meccanismo utilizzato dal tumore per sfuggire al trattamento.
CHE COSA CAMBIA PER I PAZIENTI?
I risultati dei due studi rappresentano progressi importanti, ma non riguardano tutti i tumori del polmone. Le nuove strategie sono state valutate in pazienti con malattia avanzata e con precise caratteristiche molecolari. È dunque fondamentale individuare queste alterazioni attraverso test specifici.
Nel caso di SAFFRON, inoltre, emerge un altro aspetto importante: l'analisi molecolare può essere necessaria anche quando una terapia smette di funzionare. Come sottolinea Massimo Di Maio, presidente dell'Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM), «La biologia del tumore può mutare nel tempo, e di conseguenza la caratterizzazione molecolare del tumore non è importante solo al momento della diagnosi e della scelta del trattamento di prima linea, ma anche in momenti successivi della storia del paziente».
C'è poi una distinzione importante tra i due studi. Nel caso di divarasib, il beneficio è stato dimostrato rispetto ai farmaci della stessa classe già utilizzati, soprattutto sotorasib. Per osimertinib e savolitinib, invece, il confronto è stato effettuato con la chemioterapia.
Oggi, per alcuni pazienti in cui il tumore progredisce dopo osimertinib, è disponibile anche un'altra strategia che prevede l'impiego di amivantamab insieme alla chemioterapia. Lo studio SAFFRON non ha confrontato direttamente le due alternative e non permette quindi di stabilire quale sia la migliore.
Ma al di là di queste questioni, i risultati presentati a ESMO indicano una direzione importante per il futuro delle terapie a bersaglio molecolare. Non si tratta soltanto di trovare nuove mutazioni da colpire ma anche di migliorare le molecole già in uso e comprendere come il tumore cambia durante le cure.
