Sindrome di Wiskott-Aldrich: la terapia genica funziona anche nel lungo periodo

A oltre dieci anni dai primi risultati, arrivano nuove conferme sull'efficacia della terapia genica contro la sindrome di Wiskott-Aldrich, una rara malattia genetica che compromette il sistema immunitario e la funzione delle piastrine. In uno studio pubblicato sul New England Journal of Medicine, i ricercatori dell'Istituto San Raffaele-Telethon per la Terapia Genica (SR-Tiget) hanno dimostrato che i benefici ottenuti attraverso la correzione genetica delle cellule staminali del sangue si mantengono nel tempo. Nei pazienti monitorati, alcuni per oltre 13 anni, il trattamento ha ridotto drasticamente infezioni gravi e sanguinamenti e ha consentito il recupero della funzione immunitaria.

Quanto descritto è solo l'ultimo capitolo di una storia iniziata molti anni fa. Nel 2013 i primi risultati pubblicati su Science riguardavano appena tre bambini con sindrome di Wiskott-Aldrich trattati con terapia genica. Due anni più tardi, i dati presentati al congresso dell'American Society of Hematology mostravano che nei primi sette pazienti il beneficio continuava a essere presente a distanza di alcuni anni. Oggi, con un numero maggiore di pazienti e un'osservazione molto più lunga, quelle prime indicazioni trovano una conferma più solida.

La sindrome di Wiskott-Aldrich è una rara malattia genetica legata al cromosoma X che colpisce quasi esclusivamente i maschi. È causata da alterazioni del gene WAS, responsabile della produzione della proteina WASP, fondamentale per il corretto funzionamento di diverse cellule del sangue e del sistema immunitario.

La malattia compare generalmente nei primi mesi di vita. I bambini presentano piastrine molto basse e di dimensioni ridotte, con conseguenti sanguinamenti che nei casi più gravi possono essere pericolosi per la vita. A questi si associano infezioni ricorrenti, eczema, manifestazioni autoimmuni e un aumentato rischio di sviluppare tumori del sangue.

Le terapie di supporto, dalle immunoglobuline agli antimicrobici fino alle trasfusioni di piastrine, permettono di controllare alcune delle complicanze ma non agiscono sulla causa della malattia. Il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche può essere risolutivo, ma richiede un donatore adeguato e può comportare complicanze quali infezioni, mancato attecchimento e malattia del trapianto contro l'ospite.

È proprio per superare alcuni di questi limiti che, più di vent'anni fa, i ricercatori del San Raffaele-Telethon hanno iniziato a sviluppare una strategia di terapia genica autologa.

Il principio è relativamente semplice. Dal paziente vengono prelevate le cellule staminali ematopoietiche, quelle da cui hanno origine le diverse cellule del sangue. In laboratorio queste cellule vengono modificate per introdurre una copia funzionante del gene WAS. Dopo una preparazione con chemioterapia a intensità ridotta, le cellule corrette vengono reinfuse nel paziente.

L'obiettivo è fare in modo che le cellule staminali modificate continuino nel tempo a generare cellule del sangue capaci di produrre correttamente la proteina WASP. A differenza del trapianto da donatore, dunque, vengono utilizzate le cellule dello stesso paziente, geneticamente corrette.

Nel nuovo studio pubblicato sul New England Journal of Medicine sono stati analizzati complessivamente 27 pazienti: otto provenienti da uno studio di fase I-II, dieci da uno studio di fase III e nove trattati attraverso un programma di accesso allargato. L'età mediana al momento della terapia era di 2,6 anni.

Il dato più importante riguarda la durata dell'osservazione. Nei pazienti sopravvissuti il follow-up mediano è stato di 5,7 anni, con alcuni seguiti fino a 13,3 anni. La sopravvivenza complessiva è risultata del 96% sia a un anno sia a cinque anni dal trattamento.

Ma soprattutto sono diminuite le manifestazioni tipiche della malattia. Il tasso di infezioni gravi è passato da 2 eventi per persona-anno prima della terapia a 0,15 tra i sei e i diciotto mesi successivi. Anche i sanguinamenti moderati o gravi sono diminuiti, passando da 2 a 0,8 eventi per persona-anno nel primo anno dopo il trattamento.

Nel tempo è stato inoltre osservato un attecchimento stabile delle cellule geneticamente corrette, accompagnato dal recupero dell'espressione della proteina WASP e dal miglioramento della funzione immunitaria. All'ultimo controllo tutti i pazienti avevano potuto interrompere la terapia sostitutiva con immunoglobuline; a tre anni dal trattamento tutti avevano lasciato l'ambiente protetto, oltre l'80% frequentava la scuola o l'asilo e circa la metà praticava attività sportiva.

Un altro elemento importante riguarda la sicurezza. Non sono emerse evidenze di oncogenesi inserzionale, una situazione molto temuta in chi si sottopone alla terapia genica. Si tratta infatti della possibile comparsa di tumori provocati dall'inserimento di quella "navetta" virale in grado di trasportare il gene funzionante all'interno delle cellule.

«Il follow-up a lungo termine ci mostra che una singola infusione può tradursi in un beneficio clinico stabile», sottolinea Francesca Ferrua, pediatra dell'IRCCS Ospedale San Raffaele e prima autrice dello studio.

Un risultato che assume un significato particolare se letto alla luce della storia di questa ricerca. I primi bambini furono trattati nel 2010 e i risultati iniziali vennero pubblicati nel 2013. Nel 2015 i ricercatori potevano già osservare che le cellule corrette continuavano a funzionare a distanza di cinque anni. Oggi il nuovo studio permette di allungare ulteriormente lo sguardo e mostra che, in molti pazienti, il beneficio clinico può essere mantenuto per oltre un decennio.