Anticorpi coniugati: dopo il seno, nuove possibilità di cura per altri tumori

Dopo aver cambiato le prospettive di trattamento di diverse forme di tumore al seno, gli anticorpi farmaco-coniugati stanno dimostrando la loro efficacia anche in altre neoplasie. Dal tumore del polmone a quello dello stomaco, fino all'osteosarcoma, i risultati presentati a Madrid al congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO) mostrano come questa strategia terapeutica stia progressivamente ampliando il proprio campo di applicazione. Non si tratta più soltanto di risultati preliminari: diversi studi di fase III hanno dimostrato benefici significativi rispetto alle cure utilizzate come confronto, in alcuni casi anche sulla sopravvivenza globale.

Gli anticorpi farmaco-coniugati, conosciuti anche con la sigla ADC, sono farmaci che combinano un anticorpo monoclonale con una sostanza chemioterapica. Alla base del loro funzionamento c'è un'idea relativamente semplice: utilizzare l'anticorpo come una sorta di navetta intelligente, capace di riconoscere determinate proteine presenti sulle cellule tumorali e trasportarvi il principio attivo. A collegare le due componenti è una struttura chiamata linker, che permette di mantenere il farmaco stabile durante il trasporto e favorirne il rilascio una volta raggiunto il bersaglio.

Quello che sulla carta sembra un meccanismo semplice ha richiesto anni di sviluppo tecnologico. I progressi nella scelta dei bersagli molecolari, nella stabilità dei collegamenti e nell'efficacia delle sostanze trasportate hanno permesso di ottenere risultati clinici sempre più importanti.

È soprattutto nel tumore al seno che questa tecnologia, come raccontato in questo nostro approfondimento, ha mostrato alcuni dei risultati più significativi. Farmaci come trastuzumab deruxtecan e sacituzumab govitecan hanno ampliato le possibilità di trattamento delle forme metastatiche, mentre studi più recenti stanno portando questa strategia anche nelle fasi precoci della malattia.

Dimostrata l'efficacia nel tumore al seno, la ricerca da tempo si è parallelamente concentrata anche su altre neoplasie. Ed è proprio in questa direzione che arrivano alcune delle principali novità del congresso ESMO.

Uno dei risultati più interessanti riguarda il tumore del polmone non a piccole cellule. Nello studio di fase III OptiTROP-Lung04 è stato valutato sacituzumab tirumotecan, un anticorpo coniugato, in pazienti con malattia avanzata già sottoposti a precedenti terapie mirate.

Rispetto alla chemioterapia tradizionale, il nuovo farmaco ha migliorato significativamente la sopravvivenza globale. I risultati lasciano poco spazio alle interpretazioni: a due anni dall'inizio del trattamento era in vita il 54,1% delle persone trattate con l'anticorpo coniugato rispetto al 37,2% trattato con la sola chemioterapia.

La sopravvivenza mediana è stata di 25,9 mesi contro 17,4 mesi, con una riduzione relativa del 31% del rischio di morte durante il periodo osservato. La mediana rappresenta il momento in cui metà dei pazienti è ancora in vita: la differenza tra i due gruppi non significa quindi che ogni persona abbia guadagnato otto mesi e mezzo di vita.

Un altro studio, OptiTROP-Lung06, ha valutato lo stesso farmaco in combinazione con l'immunoterapia come trattamento iniziale di alcune forme avanzate di tumore polmonare. In questo caso il tempo mediano trascorso senza progressione della malattia è stato di 15 mesi contro 5,7 mesi con la combinazione standard di chemioterapia e immunoterapia.

Due studi importanti che indicano chiaramento come gli ADC si stiano ritagliando sempre più spazio in momenti differenti del percorso terapeutico, sia dopo il fallimento di trattamenti precedenti sia nelle prime linee di cura.

Risultati positivi arrivano anche dal tumore dello stomaco e della giunzione gastroesofagea. Lo studio di fase III CLARITY-Gastric01 ha valutato sonesitatug vedotin, un anticorpo coniugato diretto contro CLDN18.2, una proteina presente sulla superficie delle cellule di una parte di queste neoplasie.

La sperimentazione ha coinvolto pazienti con malattia avanzata già sottoposti a precedenti terapie. Il risultato più significativo riguarda coloro che avevano ricevuto almeno due linee di trattamento: la sopravvivenza mediana è stata di 10 mesi con il nuovo ADC contro 5 mesi con le terapie scelte dai medici.

Anche considerando l'insieme dei pazienti trattati dalla seconda linea in avanti, lo studio ha mostrato un beneficio significativo di sopravvivenza. Bisognerà ora aspettare gli altri dati, come la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da progressione per capire meglio il destino di questo farmaco.

Il dato presentato però è particolarmente interessante perché dimostra le potenzialità di un nuovo bersaglio molecolare. La proteina CLDN18.2 era già al centro dello sviluppo di terapie mirate ma ora anche gli anticorpi coniugati mostrano di poterla sfruttare per trasportare un chemioterapico contro le cellule tumorali.

Tra le altre novità presentate a Madrid figura anche un risultato relativo all'osteosarcoma, un tumoredell'osso relativamente raro, che colpisce soprattutto adolescenti e giovani adulti. Nelle forme localizzate il trattamento si basa sulla chirurgia e sulla chemioterapia. Quando però la malattia ricompare o progredisce nonostante le cure, le possibilità terapeutiche sono limitate.

Lo studio di fase III ARTEMIS-011 ha valutato risvutatug rezetecan, un ADC diretto contro la proteina B7-H3, in 122 pazienti con osteosarcoma recidivato o refrattario dopo almeno due precedenti linee di trattamento.

Rispetto alla combinazione chemioterapica di gemcitabina e docetaxel, il nuovo farmaco ha migliorato significativamente il controllo della malattia. Il tempo mediano senza progressione è passato da 1,4 a 5,5 mesi.

Un risultato incoraggiante ma non certo risolutivo comunque celebrato positivamente dagli addetti ai lavori in quanto, ad oggi, non esistono altre possibilità di trattamento per questa malattia.

Quanto presentato nei giorni scorsi mostra chiaramente come gli ADC stiano progressivamente ampliando il proprio campo di applicazione grazie anche allo sviluppo di farmaci diretti contro bersagli molecolari differenti. Non significa però che siano privi di effetti collaterali: la maggiore selettività rispetto alla chemioterapia tradizionale non elimina il rischio di tossicità, che in alcuni studi sono risultate anche importanti.