Eliminare completamente un epatoblastoma (un raro tumore del fegato tipico dei bambini) dopo che le cure precedenti avevano fallito. È quanto sono riusciti a fare i ricercatori di Texas Children's Hospital, Baylor College of Medicine e Seattle Children's, sviluppando una nuova CAR-T capace di sopravvivere e agire più a lungo nell'organismo rispetto alle versioni convenzionali. A beneficiarne è stato un bambino di 3 anni, con un epatoblastoma metastatico resistente a tre linee di chemioterapia, alla rimozione chirurgica del tumore e a due interventi per asportare le metastasi polmonari. A 12 mesi dal trattamento il bambino è libero da malattia. I risultati sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine. Un risultato che pesa doppio, perché i tumori solidi — a differenza dei tumori del sangue — sono da sempre i più difficili da trattare con questa tecnica.
COSA SONO LE CAR-T E DOVE FUNZIONANO GIÀ
A differenza dell'immunoterapia — che utilizza anticorpi per potenziare la capacità dei linfociti T del sistema immunitario di riconoscere le cellule neoplastiche — le CAR-T rappresentano oggi lo strumento più avanzato nella cura dei tumori: utilizzano direttamente i linfociti T del paziente, opportunamente modificati per riconoscere ed eliminare le cellule tumorali. Le cellule T vengono prelevate dal sangue del paziente e "ingegnerizzate" in laboratorio in modo da esprimere sulla loro superficie un recettore specifico — il CAR, Chimeric Antigen Receptor — capace di riconoscere un bersaglio presente sulle cellule cancerose. Una volta modificati, i linfociti vengono reinfusi nel paziente, dove possono individuare e attaccare in modo mirato il tumore.
È una strategia già approvata e in uso per diverse neoplasie del sangue: leucemia linfoblastica acuta a cellule B, alcuni linfomi non-Hodgkin a grandi cellule B, linfoma mantellare, mieloma multiplo. In questi contesti le CAR-T incontrano condizioni favorevoli: bersagli relativamente uniformi sulle cellule tumorali, cellule malate facilmente raggiungibili nel sangue e nel midollo, antigeni come CD19 che si possono colpire senza danneggiare organi vitali.
PERCHÉ NEI TUMORI SOLIDI È UN'ALTRA PARTITA
Nei tumori solidi nessuna di queste condizioni è garantita. Le CAR-T devono raggiungere fisicamente il tumore, penetrarlo, resistere a un microambiente immunosoppressivo, e mantenersi attive abbastanza a lungo da eliminare tutte le cellule bersaglio. A questo si aggiungono due ostacoli specifici: è difficile trovare bersagli presenti solo sul tumore e non sui tessuti sani, e le cellule della stessa massa tumorale spesso non sono tutte uguali tra loro. Il trattamento rischia così di eliminare solo le cellule che espongono il bersaglio, lasciando sopravvivere — e proliferare — proprio quelle che non lo espongono più. È per queste ragioni che, a differenza delle neoplasie ematologiche, nessuna terapia CAR-T è oggi approvata per un tumore solido.
LO STUDIO: UNA CAR-T PROGETTATA PER DURARE DI PIÙ
Il bambino arrivato allo studio CARE aveva una situazione già molto compromessa: un grosso tumore al fegato, metastasi ai polmoni da entrambi i lati e probabili metastasi alle ossa. Aveva già affrontato tre cicli di chemioterapia, l'asportazione del tumore primitivo e due interventi per rimuovere le metastasi polmonari. Nonostante tutto questo, la malattia era tornata rapidamente.
Le CAR-T usate in questo caso sono state costruite apposta per durare di più nel corpo: oltre al meccanismo che le fa riconoscere il tumore, i ricercatori le hanno arricchite con due molecole — IL-15 e IL-21 — che nei test di laboratorio le aiutano a moltiplicarsi e a restare attive più a lungo. È esattamente il punto debole delle CAR-T nei tumori solidi, dove tendono a "spegnersi" troppo presto. Il bambino ha ricevuto due infusioni a distanza di otto settimane. Dopo la seconda, gli esami hanno mostrato che il tumore era scomparso e i valori del sangue erano tornati normali. A 12 mesi il bambino è ancora libero da malattia, e le cellule modificate erano ancora rintracciabili nel sangue a 9 mesi.
UN RISULTATO DA PRENDERE CON CAUTELA
Un risultato importante da interpretare con cautela. Quanto ottenuto è avvenuto in un solo paziente e gli stessi ricercatori hanno ammesso che alcune condizioni — la malattia poco estesa al momento della cura, la recidiva concentrata solo nei polmoni — potrebbero aver reso le cose più facili. Da un caso solo non si può sapere quanto spesso questa terapia funzioni, né quali rischi comporti su numeri più ampi: serviranno altri pazienti per trarre conclusioni definitive.
NON È LA PRIMA VOLTA: I PRECEDENTI NEI TUMORI SOLIDI
Il grande successo documentato nello studio si aggiunge ai primi successi ottenuti con le CAR-T nei tumori solidi. Remissioni complete sono infatti già state documentate. Il precedente più solido è quello del neuroblastoma, dove il bersaglio GD2 ha prodotto negli anni sia risultati clinici maturi sia un caso da record: in un trial di fase 1 iniziato nel 2004 con CAR-T di prima generazione, un paziente su undici con malattia attiva è rimasto in remissione per oltre 18 anni.
Su numeri più ampi, uno studio più recente condotto al Bambino Gesù di Roma e coordinato dal professor Franco Locatelli — come raccontato in questo nostro approfondimento — ha trattato decine di pazienti: due su tre hanno risposto alla cura, e quattro su dieci sono andati in remissione completa, con un monitoraggio medio di oltre quattro anni. È il dato più solido oggi disponibile su un tumore solido.
Casi isolati, ma reali, esistono anche altrove: una remissione completa ma temporanea nel glioblastoma, durata sette mesi prima che il tumore tornasse in una forma diversa; una remissione di tre anni e mezzo nel rabdomiosarcoma; e una remissione di otto mesi nell'adenocarcinoma pancreatico, finita quando il tumore è tornato senza più il bersaglio colpito dalla terapia.
Il caso dell'epatoblastoma si inserisce in questa storia, non la apre. Quello che non si era ancora visto è una CAR-T "potenziata" con due molecole di supporto ottenere, in un tumore solido, una remissione così pulita e senza effetti collaterali importanti.
