Niente più tempi di attesa e complessi procedimenti produttivi. In futuro le Car-T potrebbero essere direttamente auto-prodotte dal nostro corpo. Ciò che può sembrare una provocazione in realtà non lo è affatto: due recenti studi -uno presentato in questi giorni al congresso dell'American Society of Hematology (ASH)- hanno infatti dimostrato la fattibilità di questo metodo. Iniettando un virus capace di portare alla produzione di cellule Car-T, i ricercatori sono stati in grado di trattare con successo alcuni casi di mieloma multiplo. Un risultato assolutamente preliminare da prendere con le dovute cautele sia per quanto riguarda l'efficacia sia la sicurezza sul lungo periodo.
CHE COSA SONO LE CAR-T?
Una delle strategie che più ha rivoluzionato il trattamento dei tumori nell'ultimo decennio è l'immunoterapia, ovvero stimolare l'innata capacità del nostro sistema immunitario di attaccare ed eliminare le cellule cancerose. A differenza dell’immunoterapia classica -che prevede l’utilizzo di anticorpi in grado di ottimizzare la funzione dei linfociti T del sistema immunitario -, le Car-T rappresentano lo strumento più all’avanguardia nella cura dei tumori poiché utilizzano i linfociti T del paziente opportunamente modificati con l’obiettivo di riconoscere ed eliminare le cellule tumorali.
COME FUNZIONANO?
Questo processo inizia con la raccolta delle cellule T dal paziente. Successivamente al prelievo, queste vengono “ingegnerizzate” in laboratorio in modo tale da fare esprimere sulla loro superficie un recettore specifico (CAR, Chimeric Antigen Receptor) che serve a riconoscere le cellule cancerose. Una volta modificati, i linfociti T vengono infusi nel paziente dove possono riconoscere e attaccare in modo mirato il tumore. Questo approccio ha rivoluzionato il trattamento di molte forme tumorali -in particolare i tumori del sangue- refrattari a qualsiasi trattamento.
QUALI SONO I LIMITI?
Ma il potenziale terapeutico delle Car-T si scontra con due vincoli oggettivi. Il primo è il tempo: produrre queste cellule richiede circa quattro settimane: leucocitoaferesi, manipolazione genetica, espansione cellulare, controlli di qualità. Per pazienti con malattia rapidamente progressiva, questo mese può fare la differenza tra accedere o meno al trattamento.
Il secondo limite è il costo: centinaia di migliaia di euro, cifra che riflette la complessità del processo e l’infrastruttura necessaria per generare il prodotto finale. A questo si aggiunge la chemioterapia che deve essere somministrata prima della reinfusione, una fase delicata che espone a ulteriori rischi. Se l'efficacia è indiscutibile, l'accesso e la sostenibilità restano problemi notevoli.
PRODURRE CAR-T DIRETTAMENTE NEL PROPRIO CORPO
Per provare a ridurre tempi e costi diversi gruppi stanno testando una strategia radicalmente diversa: creare le Car-T direttamente nel corpo. L’approccio prevede l'utilizzo di virus che trasportano il gene del recettore Car direttamente nelle cellule T del malato. Infusi per via endovenosa, questi si legano selettivamente ai linfociti T del paziente così da permettere al virus di entrare nella cellula, rilasciare il DNA del Car e avviare la produzione del recettore.
I RISULTATI PRELIMINARI
Il primo segnale concreto della fattibilità di questo approccio è arrivata in estate con una pubblicazione su The Lancet. Nel trial clinico sviluppato da EsoBiotece Pregene Biopharma, quattro persone con mieloma multiplo refrattario hanno ricevuto un lentivirus progettato per trasformare i loro linfociti T in cellule Car-T direttamente nel circolo sanguigno. I ricercatori hanno osservato una risposta biologica marcata in tutti i partecipanti: nei due pazienti con malattia più avanzata le cellule tumorali sono scomparse dal midollo osseo entro tre mesi, mentre negli altri due il midollo risultava già privo di cellule di mieloma dopo appena due mesi. In due casi si è registrata anche la regressione di lesioni extramidollari, sedi notoriamente difficili da controllare con le terapie convenzionali.
Un secondo studio, presentato in questi giorni al congresso ASH e condotto da Kelonia Therapeutics, ha confermato la possibilità di generare Car-T in vivo replicando l’approccio in altri quattro pazienti con mieloma multiplo pesantemente pretrattato. A un mese dall’infusione del vettore virale, tutti mostravano un midollo osseo completamente ripulito dalle cellule tumorali: nessuna plasmacellula anomala rilevabile agli esami morfologici e molecolari. Un risultato definito dagli autori “profondo” per la rapidità e l’uniformità della risposta. In uno dei pazienti, questo stato di malattia minima non rilevabile è stato confermato anche al controllo effettuato cinque mesi più tardi, suggerendo -seppure in un singolo caso- una persistenza delle cellule Car-T generate in vivo e della loro attività antitumorale.
GLI EFFETTI COLLATERALI
Accanto ai risultati incoraggianti non sono mancati però gli effetti avversi. Nel primo studio, tre pazienti hanno sviluppato ipotensione nelle ore successive all’infusione virale e, in due casi, è stata necessaria una breve somministrazione di ossigeno. Tutti hanno comunque recuperato rapidamente. La sindrome da rilascio di citochine -evento tipico delle Car-T tradizionali- è comparsa in tutti i partecipanti ma in forma lieve. Nel complesso, una fattibilità dimostrata, ma con un profilo di sicurezza ancora da definire. Nel secondo, gli effetti collaterali sono stati più contenuti rispetto allo studio riportato su The Lancet. La sindrome da rilascio di citochine è comparsa in tre pazienti ma si è risolta rapidamente con la terapia di supporto, senza complicazioni cardiovascolari o neurotossiche.
LE PROSPETTIVE FUTURE
Quanto ottenuto nei due studi ha dimostrato che generare in vivo delle Car-T è possibile, induce risposte rapide e appare gestibile dal punto di vista clinico. Restano però interrogativi cruciali, primo fra tutti la sicurezza dei vettori virali integrativi e la durata reale delle risposte, aspetti che richiederanno un'osservazione prolungata nel tempo.
