Nel trattamento della leucemia linfoblastica acuta (LLA), ridurre il ricorso alla chemioterapia in favore dell'immunoterapia è possibile. Risultato? Un migliore controllo della malattia e minori effetti collaterali. È questo, in estrema sintesi, il messaggio che emerge da uno studio pubblicato sulle pagine del New England Journal of Medicine dal consorzio internazionale guidato dal professor Franco Locatelli dell'Ospedale Pediatrico Bambino Gesù: nei bambini e adolescenti con leucemia linfoblastica acuta a precursori B ad alto rischio, sostituire due blocchi intensivi di chemioterapia con l'immunoterapia blinatumomab ha ridotto il rischio di recidiva e di altri eventi sfavorevoli, diminuendo allo stesso tempo alcune importanti tossicità del trattamento.
CHE COS'È LA LEUCEMIA LINFOBLASTICA ACUTA
La leucemia linfoblastica acuta è un tumore del sangue caratterizzato dalla proliferazione incontrollata di cellule immature destinate a diventare linfociti. È la forma di leucemia più frequente nell'infanzia e nella maggior parte dei casi interessa i precursori dei linfociti B.
La buona notizia è che la LLA rappresenta uno dei maggiori successi dell'oncologia pediatrica. Oggi, nei Paesi ad alto reddito, oltre nove bambini su dieci possono essere curati con successo.
Non tutte le leucemie, però, si comportano nello stesso modo. Le caratteristiche biologiche della malattia e soprattutto la risposta alle prime fasi della terapia permettono di identificare bambini con probabilità differenti di recidiva. Nei pazienti considerati ad alto rischio, ottenere un controllo duraturo della malattia rimane più difficile.
COME SI CURA OGGI
Alla base della cura rimane la chemioterapia, somministrata attraverso diverse fasi e combinazioni di farmaci per un periodo prolungato. L'intensità del trattamento viene adattata al rischio del singolo paziente, valutando anche quanto rapidamente la leucemia scompare dopo l'inizio delle cure attraverso la misurazione della malattia minima residua.
Questo approccio ha permesso di raggiungere percentuali di guarigione impensabili solo pochi decenni fa. Ma ha un prezzo: soprattutto nei pazienti ad alto rischio, i trattamenti più intensivi possono causare infezioni severe, tossicità d'organo e altre complicanze.
Per questo uno degli obiettivi della ricerca non è soltanto aumentare ulteriormente le guarigioni, ma riuscire a farlo riducendo il peso delle cure.
BLINATUMOMAB: DALLA RECIDIVA ALLA PRIMA LINEA
È in questo scenario che si inserisce blinatumomab, un anticorpo bispecifico capace di mettere in contatto i linfociti T del sistema immunitario con le cellule leucemiche che esprimono la proteina CD19. In sostanza, aiuta il sistema immunitario a riconoscere e distruggere le cellule tumorali.
Il farmaco non è una novità assoluta. Il suo sviluppo è iniziato nelle forme di LLA recidivate o refrattarie e nei pazienti nei quali persisteva una malattia minima residua. Con il tempo, però, i risultati ottenuti hanno spinto i ricercatori ad anticiparne sempre più l'impiego.
Un passaggio importante è arrivato recentemente con lo studio AALL1731, sempre pubblicato sul New England Journal of Medicine. Nei bambini con LLA-B classificata inizialmente come a rischio standard, aggiungere blinatumomab alla chemioterapia aveva ridotto significativamente il rischio di recidiva.
La domanda successiva è diventata inevitabile: anziché aggiungere l'immunoterapia alla chemioterapia, è possibile utilizzarla per sostituirne almeno una parte?
MENO CHEMIOTERAPIA, RISULTATI MIGLIORI
È ciò che hanno verificato i ricercatori del trial internazionale AIEOP-BFM ALL 2017, coinvolgendo oltre 700 bambini e adolescenti con LLA-B ad alto rischio di nuova diagnosi.
Dopo le prime fasi della terapia, i partecipanti sono stati assegnati casualmente al trattamento previsto dal protocollo oppure a una strategia nella quale due blocchi intensivi di chemioterapia venivano sostituiti da due cicli di blinatumomab.
A quattro anni, la sopravvivenza libera da eventi è risultata pari all'83% con blinatumomab rispetto al 70% con la chemioterapia. Anche le recidive sono state meno frequenti.
Ma il risultato interessante è che il miglior controllo della leucemia è stato accompagnato da una netta riduzione delle complicanze legate alla chemioterapia intensiva, in particolare delle infezioni.
Non significa che blinatumomab sia privo di effetti collaterali: può provocare tossicità neurologiche e, più raramente, la sindrome da rilascio di citochine. Il suo profilo di tossicità è però molto diverso da quello dei blocchi chemioterapici che nello studio è andato a sostituire.
NON È UN ADDIO ALLA CHEMIOTERAPIA
Il risultato non significa che la chemioterapia possa essere eliminata dalla cura della leucemia linfoblastica acuta. I bambini dello studio avevano già ricevuto chemioterapia nelle precedenti fasi del trattamento e continuavano successivamente il percorso terapeutico previsto dal protocollo.
La novità è un'altra: dimostrare che una parte della chemioterapia più intensiva può essere sostituita da un trattamento immunologico ottenendo un controllo della malattia ancora migliore.
È un cambiamento importante anche nel modo di pensare le cure. Per decenni i progressi nella LLA pediatrica sono arrivati principalmente attraverso il perfezionamento delle combinazioni chemioterapiche. Oggi farmaci come blinatumomab aprono la possibilità di chiedersi non soltanto cosa aggiungere alla terapia, ma quanta chemioterapia sia realmente ancora necessaria.
VERSO UN NUOVO STANDARD DI CURA?
È proprio questa la prospettiva sottolineata nell'editoriale che accompagna lo studio sul New England Journal of Medicine. Secondo gli autori, i risultati dei diversi trial condotti negli ultimi anni indicano che blinatumomab sta assumendo un ruolo sempre più centrale nel trattamento iniziale della LLA a cellule B.
La direzione sembra quindi tracciata: integrare sempre prima l'immunoterapia e, quando possibile, utilizzarla per ridurre l'esposizione ai trattamenti più tossici.
Rimangono alcune domande aperte. Il follow-up del nuovo studio è ancora relativamente breve e sarà necessario capire se il vantaggio osservato si manterrà nel lungo periodo. E soprattutto bisognerà stabilire fino a che punto sarà possibile spingersi nella riduzione della chemioterapia.
Ma il cambio di prospettiva è già evidente. Dopo decenni trascorsi a rendere la chemioterapia sempre più efficace, la sfida potrebbe essere ora riuscire a mantenerne i successi utilizzandone progressivamente meno.
