Via libera negli Stati Uniti a daraxonrasib, farmaco diretto contro le mutazioni di RAS nel trattamento in seconda linea del tumore del pancreas metastatico. Una prima assoluta dopo anni di sostanziale stallo. Attenzione però a pensare di essere di fronte a una cura miracolosa per questo genere di tumore. Tutt'altro. Come raccontato in questo nostro approfondimento, in occasione dei risultati sull'efficacia presentati allo scorso congresso ASCO, quanto ottenuto segna l'inizio di una nuova stagione per i farmaci diretti contro RAS, non certo il suo punto d'arrivo. Un invito alla prudenza che arriva anche da chi questi dati li ha analizzati da vicino: la dottoressa Giulia Orsi e il professor Michele Reni, dell'IRCCS Ospedale San Raffaele, autori di una ViewPoint appena pubblicata sulla rivista Med.
L'APPROVAZIONE NEGLI STATI UNITI
Negli Stati Uniti è arrivato un via libera atteso da anni per chi convive con il tumore del pancreas in fase avanzata. La FDA ha approvato daraxonrasib, farmaco orale sviluppato da Revolution Medicines e destinato ai pazienti con adenocarcinoma duttale del pancreas metastatico già trattati con una prima linea di chemioterapia.
L'autorizzazione arriva dopo una revisione accelerata, sostenuta dai risultati dello studio di fase III RASolute 302, presentati alla conferenza dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO) e pubblicati contemporaneamente sul New England Journal of Medicine. Più di 2.000 pazienti avevano già ricevuto il farmaco attraverso un programma di accesso allargato, prima ancora dell'approvazione formale.
COSA HA DIMOSTRATO LO STUDIO RASOLUTE 302
Per capire perché questo risultato ha acceso tanto interesse, occorre partire dal contesto. Il tumore del pancreas resta una delle neoplasie più difficili da affrontare: in Italia si registrano circa 15mila nuovi casi ogni anno, la diagnosi arriva spesso in fase avanzata e la sopravvivenza a 5 anni non supera l'8-10%. Dopo la progressione a una prima linea di chemioterapia, le opzioni terapeutiche disponibili sono storicamente scarse, con una sopravvivenza libera da progressione di 3-4 mesi e una sopravvivenza globale di 6-7 mesi.
RAS è una famiglia di proteine coinvolte nella crescita cellulare: quando alterate, in particolare nel gene KRAS, possono sostenere lo sviluppo del tumore. Le mutazioni RAS interessano oltre il 90% dei casi di tumore del pancreas, ma per decenni questo bersaglio è stato considerato pressoché "indruggabile", cioè privo di punti di aggancio utilizzabili per lo sviluppo di farmaci. Daraxonrasib è nato proprio per superare questo ostacolo, agendo sulla forma attiva della proteina RAS.
Lo studio RASolute 302 ha coinvolto 500 pazienti con malattia metastatica già progredita dopo una prima linea di terapia, randomizzati a ricevere daraxonrasib oppure una chemioterapia scelta dallo sperimentatore. Nella popolazione con mutazione RAS G12 — la più frequente, 459 pazienti — la sopravvivenza globale mediana è stata di 13,2 mesi con daraxonrasib contro 6,6 mesi con la chemioterapia. A dodici mesi era ancora vivo il 53,3% dei pazienti trattati con il nuovo farmaco, contro il 18,7% di quelli in chemioterapia. Anche la sopravvivenza libera da progressione è risultata più che raddoppiata (7,3 mesi contro 3,5). Il farmaco ha inoltre mostrato una tollerabilità migliore rispetto alla chemioterapia, con effetti collaterali soprattutto a carico di pelle e mucose (eruzioni cutanee, stomatite).
UN ENTUSIASMO DA MANEGGIARE CON CURA
Di fronte a numeri di questo tipo, il rischio è di leggere il risultato come una svolta definitiva. Ma è proprio da qui che parte l'analisi pubblicata sulla rivista scientifica Med dalla dottoressa Giulia Orsi e dal professor Michele Reni, del Dipartimento di Oncologia Medica e del Pancreas Translational and Clinical Research Center dell'IRCCS Ospedale San Raffaele. Il titolo del loro contributo — "Daraxonrasib in refractory PDAC: A one-eyed king in the land of the blind?" — rende bene il senso dell'invito alla prudenza.
Gli autori sottolineano innanzitutto che il beneficio osservato riguarda una popolazione ben definita: pazienti con una sola linea di terapia precedente e portatori della specifica mutazione RAS G12. Per le mutazioni RAS diverse da G12, il numero di pazienti arruolati è troppo esiguo per trarre conclusioni. Un secondo punto riguarda il braccio di controllo: il 15% dei pazienti assegnati alla chemioterapia non ha ricevuto alcun trattamento, e la maggioranza dei restanti ha ricevuto regimi non sempre sostenuti da solide evidenze in questo specifico contesto clinico. Questo, spiegano gli esperti, potrebbe aver amplificato il vantaggio apparente di daraxonrasib.
C'è poi la questione della durata del beneficio: il follow-up dello studio è ancora breve (8,5 mesi in mediana) e parte del vantaggio in sopravvivenza globale potrebbe derivare dai trattamenti ricevuti dopo la progressione, più che dal farmaco in sé. «Lo studio è indubbiamente positivo e dimostra che RAS può finalmente diventare un bersaglio terapeutico anche nel tumore del pancreas ma daraxonrasib è in grado di ritardare la progressione della malattia, non di impedirla, e non deve essere interpretato come una cura definitiva» ha spiegato Reni. Un concetto ribadito dalla dottoressa Orsi, che indica come prossimo obiettivo di ricerca la comprensione dei meccanismi di resistenza al farmaco, per poterlo eventualmente combinare con chemioterapia o altre molecole mirate.
E IN EUROPA E IN ITALIA?
Mentre negli Stati Uniti daraxonrasib è già disponibile per i pazienti idonei, in Europa il percorso è più lungo. Il farmaco ha ottenuto dall'Agenzia europea per i medicinali (EMA) la designazione di farmaco orfano, un riconoscimento che offre supporto scientifico e regolatorio allo sviluppo ma non equivale a un'autorizzazione all'uso. È stata inoltre avviata una revisione progressiva dei dati, procedura che può accelerare l'iter ma non esime il farmaco dal rispettare gli stessi requisiti di qualità, efficacia e sicurezza previsti per tutti gli altri medicinali.
Allo studio RASolute 302 hanno partecipato anche centri italiani, tra cui l'Istituto Europeo di Oncologia e l'Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, l'Istituto Oncologico Veneto di Padova e l'Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana. Perché il farmaco arrivi ai pazienti italiani serviranno però ancora diversi passaggi: la valutazione dell'EMA, l'eventuale autorizzazione europea e, in Italia, il percorso per la definizione di prezzo e rimborsabilità. Se il dossier procederà senza rallentamenti, un possibile via libera europeo potrebbe arrivare nel 2027.
Nel frattempo, in Europa le opzioni terapeutiche restano quelle già note — chirurgia quando la malattia è operabile, diverse combinazioni di chemioterapia e, in casi selezionati, radioterapia o trattamenti mirati a specifiche alterazioni molecolari — da definire sempre nell'ambito di un'équipe multidisciplinare, sulla base delle caratteristiche cliniche e biologiche di ogni singolo paziente.
