Colpire KRAS: la medicina di precisione per polmone e pancreas

Il bersaglio è chiaro, ma per anni non si è riusciti a colpirlo. La proteina KRAS è stata a lungo la “bestia nera” delle terapie a bersaglio molecolare in oncologia.

Oggi però qualcosa inizia a muoversi. Al recente congresso dell’American Association for Cancer Research sono stati presentati nuovi dati che indicano un cambio di passo nella capacità di colpire KRAS, una delle proteine più coinvolte nella crescita di tumori come quello del polmone e del pancreas.

Non è una rivoluzione ma è un passo concreto verso la disponibilità di nuove armi da affiancare a quelle già esistenti.

Nel processo di divisone di tutte le cellule, da quelle sane a quelle malate, sono coinvolte numerose proteine. Tra queste, KRAS è una delle principali e funziona proprio come un interruttore: alterna uno stato attivo e uno inattivo per regolare la proliferazione delle cellule.

Quando KRAS presenta delle mutazioni, il meccanismo si inceppa. La proteina resta stabilmente attiva e continua a inviare segnali di crescita, indipendentemente da qualsiasi altro segnale di stop. Il risultato è una spinta costante alla divisione cellulare e alla sopravvivenza del tumore.

La sua presenza varia a seconda del tumore. Mutata nella stragrande maggioranza dei tumori del pancreas -dove si osserva in oltre il 90% dei casi- è particolarmente presente anche nel tumore del colon-retto (circa il 40% dei casi) e e nel tumore del polmone non a piccole cellule.

Non si tratta però di un bersaglio unico. KRAS può presentare diverse mutazioni, tra cui G12C, G12D e G12V, ciascuna con caratteristiche biologiche proprie. Alcune sono più frequenti in specifici tumori, altre rispondono in modo diverso ai trattamenti.

Questa eterogeneità, insieme alla struttura della proteina -priva di siti facilmente aggredibili dai farmaci- ha reso KRAS per anni un bersaglio difficile da colpire. Non solo per la complessità tecnica ma anche per la difficoltà di sviluppare terapie efficaci in modo trasversale alle diverse varianti.

Ad oggi sono diversi i farmaci sviluppati e approvati contro KRAS. I più "famosi" sono quelli contro la mutazione KRAS G12C come sotorasib e adagrasib.

Oggi queste molecole trovano impiego soprattutto nel tumore del polmone non a piccole cellule in fase avanzata, dopo il fallimento delle terapie standard. Più recentemente, alcuni dati hanno portato all’estensione anche al tumore del colon-retto, in combinazione con altri farmaci, per cercare di aumentarne l’efficacia.

Le risposte non sono universali e, quando si osservano, tendono a essere temporanee. La malattia trova nuove vie di crescita, attivando vie alternative o sviluppando mutazioni di resistenza. Inoltre, questi farmaci sono efficaci solo in una specifica variante -la G12C- che rappresenta una quota limitata dei tumori con mutazione di KRAS.

Per questo oggi non vengono più considerati terapie risolutive, ma un primo tassello. Strumenti utili, da integrare in strategie più complesse, spesso in combinazione con altre terapie per prolungarne l’efficacia e ridurre le possibilità di fuga del tumore.

I limiti degli inibitori di prima generazione hanno spinto la ricerca verso una nuova fase: sviluppare molecole più efficaci, capaci di colpire KRAS in modo più stabile e, soprattutto, di superare le resistenze. È in questo contesto che si inseriscono i dati presentati al congresso American Association for Cancer Research.

Nel tumore del polmone emergono i segnali più convincenti. Le nuove molecole -alcune progettate per legarsi più a lungo alla proteina, altre per colpirla anche nello stato attivo- stanno mostrando risultati migliori rispetto alla prima generazione.

Nei pazienti con tumore del polmone con mutazione KRAS G12C non ancora trattati con altri inibitori, alcune molecole di nuova generazione come elisrasib (D3S-001) stanno mostrando riduzioni del tumore nel 50-60% dei casi. È quello che si intende per “tasso di risposta”: la percentuale di pazienti in cui la malattia regredisce in modo misurabile. Con i primi farmaci, come sotorasib, questo accadeva più raramente, intorno al 35-40%.

Anche il tempo durante il quale la malattia resta stabile -la sopravvivenza libera da progressione- sembra più lungo. Con queste nuove molecole si arriva a circa 11-12 mesi, cioè il periodo in cui il tumore non cresce o non peggiora.

Il dato più interessante riguarda però i pazienti già trattati con altri inibitori di KRAS, quindi in una fase più avanzata e resistente della malattia. In questo setting, dove ci si aspetta una scarsa efficacia, farmaci come elisrasib mostrano comunque riduzioni del tumore in circa il 30% dei casi.

Un segnale importante che indica che queste molecole riescono, almeno in parte, a superare i meccanismi di resistenza sviluppati dal tumore nel tempo.

Nel tumore del pancreas il quadro è più complesso. KRAS è presente nella quasi totalità dei casi, ma trasformare questo dato in un vantaggio terapeutico si è rivelato difficile.

I dati presentati a AACR con molecole come daraxonrasib indicano però un possibile cambio di scenario. Nei pazienti già trattati si osservano segnali di attività, con un controllo della malattia superiore a quello ottenuto con le terapie standard e un possibile guadagno in termini di sopravvivenza.

I risultati migliorano quando questi farmaci vengono usati in combinazione con la chemioterapia, suggerendo che il blocco di KRAS da solo non sia sufficiente. L’obiettivo è ridurre il tumore abbastanza da rendere alcuni pazienti operabili. Un traguardo ancora da confermare. Ulteriori dati sono attesi a inizio giugno al congresso dell’American Society of Clinical Oncology, dove si capirà meglio la solidità di questi risultati.

Quanto ottenuto in questi studi preliminare dimostra che KRAS può essere finalmente colpito. Le molecole in sviluppo sono numerose, con decine di farmaci in studio in diversi tumori e centinaia di trial clinici attivi. Alcuni puntano a colpire più varianti della proteina, altri sono specifici per singole mutazioni, altri ancora cercano di intervenire sui meccanismi di resistenza.

In questo contesto, gli inibitori di KRAS non sono più considerati terapie risolutive, ma una base da integrare in strategie più articolate. Il loro ruolo sarà verosimilmente quello di essere utilizzati in combinazione o in sequenza, con l’obiettivo di prolungare il controllo della malattia.