Farmaci GLP-1: un aiuto nelle cure anticancro?

I farmaci GLP-1, oggi utilizzati soprattutto per il diabete di tipo 2 e per la gestione dell’obesità, stanno entrando prepotentemente anche nel dibattito oncologico. Non come nuove cure contro il cancro ma perché potrebbero agire su alcuni fattori -come peso, glicemia e infiammazione- che possono influenzare la crescita e la progressione del tumore.

A suggerirlo sono alcuni studi presentati ad ASCO, il congresso dell’American Society of Clinical Oncology. Il segnale più rilevante riguarda la progressione di malattia: in alcuni tumori solidi, l’uso di questi farmaci dopo la diagnosi è risultato associato a un minor rischio di evoluzione verso la malattia metastatica. Altri studi hanno osservato associazioni favorevoli con il rischio di recidiva nel tumore del colon-retto, con l’incidenza di tumore al seno in donne sottoposte a imaging mammario e con l’incidenza di leucemie acute in popolazioni ad alto rischio.

Attenzione però alle facili interpretazioni: gli studi presentati non hanno sperimentato i GLP-1 come farmaci anticancro. Hanno analizzato grandi archivi sanitari per vedere cosa era accaduto, nel tempo, ai pazienti che li assumevano. Questo tipo di analisi può far emergere segnali interessanti, ma non basta a dimostrare che sia stato il farmaco a ridurre tumori, recidive o metastasi. Per questo oggi i GLP-1 restano farmaci per diabete e obesità, non terapie oncologiche.

I GLP-1 receptor agonists sono farmaci sviluppati inizialmente per il trattamento del diabete di tipo 2. Agiscono imitando l’azione del GLP-1, un ormone prodotto dall’intestino che contribuisce a regolare la glicemia, la secrezione di insulina, l’appetito e lo svuotamento gastrico.

Negli ultimi anni il loro utilizzo si è allargato anche alla gestione dell’obesità e del sovrappeso con complicanze metaboliche. Il motivo è che questi farmaci non si limitano ad abbassare la glicemia: favoriscono la perdita di peso, migliorano l’insulino-resistenza e, in alcuni contesti, riducono il rischio cardiovascolare.

Proprio questa azione ampia sul metabolismo rende oggi interessante il loro possibile rapporto con l’oncologia. Obesità, diabete di tipo 2, sindrome metabolica e insulino-resistenza sono infatti condizioni associate a un aumento del rischio di diversi tumori e, in molti casi, anche a una prognosi peggiore. Il tessuto adiposo, soprattutto quello viscerale, non è un semplice deposito di grasso: produce mediatori infiammatori, altera il profilo ormonale e contribuisce a creare un ambiente biologico più favorevole alla crescita tumorale.

La domanda, quindi, non nasce dal nulla: se il metabolismo può influenzare il comportamento del tumore, correggere alcune alterazioni metaboliche potrebbe incidere anche sulla storia della malattia? Gli studi presentati ad ASCO hanno provato ad esplorare proprio questa ipotesi.

Uno degli studi più discussi ha analizzato oltre 10 mila pazienti con tumori solidi in stadio I-III che avevano iniziato una terapia con GLP-1 dopo la diagnosi oncologica. I ricercatori li hanno confrontati con pazienti trattati con DPP-4 inibitori, un’altra classe di farmaci usata nel diabete di tipo 2.

La scelta del confronto è importante. Non si tratta di GLP-1 contro nessuna terapia, ma di GLP-1 contro un altro trattamento metabolico. Questo permette di confrontare pazienti più simili dal punto di vista diabetologico, anche se non elimina tutti i possibili fattori di confondimento.

I tumori valutati erano sette: polmone non a piccole cellule, seno, colon-retto, fegato, prostata, rene e pancreas. L’esito principale era la progressione a stadio IV, cioè la comparsa di malattia metastatica.

I risultati più chiari riguardano il tumore del polmone non a piccole cellule e il tumore al seno. Nel primo caso, la malattia è progredita verso la fase metastatica nel 10% dei pazienti trattati con GLP-1, contro il 22,3% del gruppo di confronto. Nel tumore al seno le percentuali erano simili: 10,2% contro 20,1%. Un’associazione favorevole è stata osservata anche nel tumore del colon-retto e nell’epatocarcinoma.

Per il tumore della prostata e del pancreas i dati sembrano andare nella stessa direzione, ma non sono abbastanza solidi per trarre conclusioni. Nel carcinoma renale, invece, non emerge un segnale convincente.

Gli autori hanno poi aggiunto un’analisi biologica. Hanno osservato che i pazienti con tumori in cui era più presente il recettore su cui agiscono i GLP-1 tendevano ad avere una sopravvivenza migliore. È un dato interessante, perché suggerisce che potrebbe esistere un legame tra questa via biologica e l’evoluzione della malattia. Ma non basta a dimostrare che stimolare quel recettore con un farmaco possa rallentare il tumore. Potrebbe semplicemente indicare che quei tumori hanno, in partenza, caratteristiche meno aggressive.

Un altro studio ha riguardato il tumore del colon-retto diagnosticato in fase non metastatica. I ricercatori hanno confrontato pazienti che avevano assunto GLP-1 dopo la diagnosi con pazienti che non li avevano assunti. Per rendere il confronto più corretto, hanno cercato di mettere a paragone persone con caratteristiche simili.

Dopo questa selezione, sono stati analizzati 839 pazienti per ciascun gruppo. Tra chi aveva assunto GLP-1, la malattia è tornata meno spesso e la sopravvivenza è risultata più alta. A 5 anni, era vivo e senza recidiva l’89% dei pazienti trattati con GLP-1, contro il 72,8% dei non utilizzatori. Anche la sopravvivenza complessiva era maggiore: 82,5% contro 71,4%.

Sono dati rilevanti, ma non bastano a dire che il merito sia dei GLP-1. Chi riceve questi farmaci dopo una diagnosi di tumore può essere diverso dagli altri: può essere più seguito per diabete o obesità, fare più controlli, avere un migliore accesso alle cure o condizioni generali più favorevoli. I ricercatori hanno cercato di ridurre queste differenze, ma non possono escluderle del tutto.

Un altro studio ha analizzato donne tra 45 e 80 anni, sovrappeso o obese, sottoposte a esami di imaging mammario. Tra chi aveva assunto GLP-1, le diagnosi di tumore al seno sono risultate meno frequenti rispetto a chi non li aveva assunti.

Il dato è interessante perché sovrappeso e obesità sono fattori di rischio noti per il tumore al seno, soprattutto dopo la menopausa. Ma non dimostra che i GLP-1 prevengano la malattia. Le donne trattate con questi farmaci potrebbero essere diverse dalle altre per controlli, accesso alle cure, condizioni metaboliche o stili di vita.

Un altro studio ha valutato persone considerate ad alto rischio di leucemia, per esempio per precedenti trattamenti con chemio o radioterapia, malattie del sangue, familiarità, fumo o obesità.

In questa popolazione, l’uso dei GLP-1 è risultato associato a una minore incidenza di leucemia mieloide acuta e leucemia linfoblastica acuta. È forse uno dei dati più sorprendenti, ma anche uno di quelli da interpretare con maggiore prudenza.

Oggi non si può parlare di prevenzione delle leucemie con GLP-1. Lo studio suggerisce una pista di ricerca, non una nuova indicazione clinica.

Presi nel loro complesso i dati presentati ad ASCO indicano un segnale favorevole, soprattutto in alcuni tumori. Ora bisognerà capire se questo segnale sia reale, quanto sia forte e da cosa dipenda.

Il punto centrale è distinguere tra due possibilità. La prima è che i GLP-1 migliorino gli esiti oncologici perché aiutano a controllare peso, glicemia, insulina e infiammazione. La seconda è che abbiano anche effetti più diretti sul tumore, sul sistema immunitario o sul microambiente tumorale. Al momento non lo sappiamo.

Serviranno studi disegnati apposta per rispondere a queste domande. Bisognerà capire se l’eventuale beneficio riguarda solo i pazienti con diabete, obesità o sindrome metabolica, oppure anche persone senza alterazioni metaboliche. E se alcuni tumori siano più sensibili di altri.