Tumore al seno triplo negativo: cure sempre più su misura

Nel tumore al seno triplo negativo potrebbe essere possibile capire già nelle prime settimane se i trattamenti con chemio-immunoterapia stanno avendo effetto. Tutto ciò non solo studiando le caratteristiche iniziali del tumore, ma osservando come cambia dopo l’avvio della cura.

In particolare, l’assenza di cellule tumorali in una biopsia eseguita precocemente durante il trattamento sembrerebbe indicare una maggiore probabilità di arrivare alla risposta patologica completa al momento dell’intervento chirurgico. Un’informazione importante, perché potrebbe aiutare in futuro a personalizzare meglio le terapie: confermando la strategia nei tumori che rispondono subito e valutando alternative nei casi in cui la risposta non compare.

È quanto emerge da un nuovo studio pubblicato sulle pagine della rivista Annals of Oncology condotto nell’ambito del trial clinico NeoTRIPaPDL1, coordinato dal gruppo del professor Giampaolo Bianchini, responsabile del gruppo mammella dell’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano.

Il tumore al seno triplo negativo rappresenta circa il 15-20% di tutte le neoplasie della mammella. È più frequente nelle donne giovani e in presenza di mutazioni del gene BRCA1. Il nome deriva dall’assenza di tre bersagli terapeutici fondamentali: i recettori per gli estrogeni, quelli per il progesterone e l’iperespressione di HER2.

Questa caratteristica rende il tumore più difficile da trattare rispetto ad altre forme di carcinoma mammario. Per molti anni la chemioterapia è stata il principale trattamento disponibile. Negli ultimi anni, però, l’immunoterapia ha modificato in parte lo scenario, soprattutto nelle forme ad alto rischio e nella malattia metastatica.

Il problema è che non tutte le pazienti rispondono allo stesso modo. Alcuni tumori sono più sensibili alla chemio-immunoterapia. Altri lo sono molto meno. Capire in anticipo chi potrà trarre reale beneficio dal trattamento è una delle principali sfide della ricerca.

Nel triplo negativo l’immunoterapia agisce cercando di riattivare la risposta del sistema immunitario contro il tumore. Tuttavia la presenza di cellule immunitarie nel microambiente tumorale non basta, da sola, a spiegare la risposta. Conta anche il modo in cui queste cellule interagiscono con le cellule tumorali e il modo in cui il tumore reagisce alla terapia.

Su questo punto il gruppo guidato da Bianchini aveva già pubblicato uno studio su Nature -come raccontato in questo nostro approfondimento- nel quale era stata analizzata l’organizzazione spaziale del microambiente tumorale. Da quel lavoro era emerso che la vicinanza fisica tra linfociti T e cellule tumorali, insieme alla presenza di specifici segnali immunologici, poteva aiutare a prevedere la risposta all’immunoterapia.

Il nuovo studio aggiunge un passaggio ulteriore. Non si limita a fotografare il tumore prima della terapia, ma ne segue l’evoluzione durante il trattamento.

«Nel lavoro precedente avevamo studiato la geografia del tumore: quali cellule sono presenti, dove si trovono e come interagiscono tra loro. Con questo nuovo studio abbiamo aggiunto la dimensione del tempo. Abbiamo cercato di capire che cosa succede al tumore dopo l’inizio della terapia e quali cambiamenti precoci siano associati alla risposta», sottolinea Bianchini.

L’analisi è stata condotta sui campioni raccolti nello studio di fase III NeoTRIPaPDL1, che ha coinvolto pazienti con tumore al seno triplo negativo ad alto rischio. Le pazienti erano state trattate con chemioterapia neoadiuvante a base di carboplatino e nab-paclitaxel, oppure con la stessa chemioterapia associata all’immunoterapico atezolizumab.

I ricercatori hanno analizzato il profilo molecolare dei tumori attraverso il sequenziamento dell’RNA. Le biopsie sono state raccolte al basale, cioè prima dell’inizio della cura, e poi durante il trattamento, al primo giorno del secondo ciclo.

Dall’analisi è emerso che, prima della terapia, nei tumori trattati con chemioterapia più atezolizumab rispondevano meglio le neoplasie con cellule più proliferanti, ma meno sostenute da quei meccanismi del microambiente e del metabolismo che possono aiutare il tumore a resistere alle cure.

Durante il trattamento, però, il quadro cambia. Nei tumori destinati a rispondere meglio si osserva una riduzione dei segnali di proliferazione e un aumento delle firme legate all’attivazione immunitaria. In altre parole, le caratteristiche che aiutano a prevedere la risposta non sono statiche. Cambiano man mano che il tumore viene esposto alla terapia.

«Questo è un punto importante. I biomarcatori non devono essere pensati solo come una fotografia iniziale della malattia. Alcune informazioni sono presenti già prima della cura, altre emergono solo osservando la risposta biologica del tumore al trattamento», afferma Bianchini.

Il risultato più immediato riguarda la biopsia eseguita durante il trattamento. L’assenza precoce di cellule tumorali nel campione si è dimostrata fortemente associata alla risposta patologica completa alla chirurgia.

La risposta patologica completa indica che, al momento dell’intervento, non si rilevano più cellule tumorali invasive nel seno e nei linfonodi. È un parametro importante negli studi sul tumore al seno triplo negativo, perché è associato a una prognosi migliore.

Il dato suggerisce che una biopsia precoce possa diventare, in futuro, uno strumento utile per capire se la terapia sta funzionando. Non per sostituire oggi le valutazioni standard, ma per costruire strategie più personalizzate.

«L’assenza di cellule tumorali nella biopsia precoce è un segnale molto forte. Ci dice che il trattamento sta producendo rapidamente un effetto importante. Ma è fondamentale essere prudenti: prima di usare questo dato per modificare le terapie nella pratica clinica servono studi prospettici disegnati appositamente», precisa Bianchini.

Lo studio mostra anche che nei tumori che rispondono meglio si verifica un cambiamento del microambiente tumorale. Durante la terapia diminuiscono i segnali di proliferazione e aumentano quelli legati all’attivazione del sistema immunitario. Si riduce la componente più propriamente tumorale e diventano più evidenti popolazioni cellulari associate alla risposta.

Questo elemento è particolarmente interessante nel braccio trattato con chemioterapia e atezolizumab. In questi casi, infatti, l’aumento delle firme immunitarie durante il trattamento sembra associarsi in modo più evidente alla risposta patologica completa.

Il dato rafforza l’idea che la chemio-immunoterapia non agisca solo colpendo direttamente le cellule tumorali, ma anche rimodellando il rapporto tra tumore e sistema immunitario.

«La risposta alla chemio-immunoterapia è il risultato di una relazione complessa tra cellule tumorali, microambiente e sistema immunitario. Il trattamento può modificare questa relazione. Capire come avviene questa trasformazione è essenziale per identificare le pazienti che rispondono meglio e quelle che, invece, hanno bisogno di strategie diverse», aggiunge Bianchini.

Il valore dello studio non è solo biologico. Le informazioni raccolte potrebbero aprire la strada a strategie neoadiuvanti adattate alla risposta.

In futuro, le pazienti che mostrano una risposta molto precoce potrebbero essere candidate a percorsi di de-escalation, cioè a trattamenti meno intensi. Al contrario, nei casi in cui il tumore non mostra segnali precoci di risposta, si potrebbe valutare un cambio di strategia o un’intensificazione della cura.

È una prospettiva ancora da dimostrare. Serviranno studi prospettici per capire se queste informazioni possano guidare davvero le decisioni cliniche.

«L’obiettivo non è aggiungere complessità alla gestione delle pazienti, ma usare meglio le informazioni biologiche che abbiamo a disposizione. Se riusciamo a capire presto chi sta rispondendo e chi no, potremo in futuro evitare trattamenti inutili o intervenire prima nei casi in cui la terapia non sta funzionando», conclude Bianchini.