Tumore al seno triplo negativo

Il tumore al seno triplo negativo (TNBC) è una forma di carcinoma mammario che non presenta i tre principali recettori utilizzati per classificare la malattia e guidare le terapie: recettore per gli estrogeni (ER), recettore per il progesterone (PR) e recettore HER2. Questo genere di neoplasia rappresenta circa il 15% di tutti i tumori maligni della mammella e tende a manifestarsi più spesso in donne giovani, incluse quelle portatrici di mutazioni ereditarie nei geni BRCA1. È considerato una forma più aggressiva rispetto ad altri sottotipi di tumore al seno, con maggiore velocità di crescita e un rischio più elevato di recidiva nei primi anni dopo la diagnosi.

Il carcinoma mammario triplo negativo è caratterizzato dall’assenza dei recettori ER, PR e HER2. Questa peculiarità biologica rende inefficaci terapie ormonali e farmaci mirati contro HER2, restringendo le opzioni terapeutiche soprattutto alla chemioterapia e, più recentemente, all’immunoterapia e ad alcuni farmaci a bersaglio molecolare.

Dal punto di vista istologico è spesso un carcinoma duttale infiltrante ad alto grado. Ha tendenza a diffondersi precocemente, con metastasi che possono interessare linfonodi, polmoni, fegato e cervello.

I fattori di rischio generali coincidono con quelli di altri tumori al seno e includono età, fattori riproduttivi e ormonali, stile di vita, sovrappeso, familiarità e mutazioni genetiche ereditarie.

Il triplo negativo è più frequente:

Non esistono strategie di prevenzione specifiche. Le raccomandazioni si basano su uno stile di vita sano, controllo del peso, attività fisica regolare, limitazione dell’alcol e aderenza agli screening mammografici. Le donne ad alto rischio genetico possono valutare, con il medico, percorsi personalizzati di sorveglianza o prevenzione.

I segni e sintomi sono simili a quelli delle altre forme di carcinoma mammario:

Questi sintomi non indicano necessariamente la presenza di un tumore, ma è consigliabile consultare uno specialista in caso di riscontro.

La diagnosi del tumore al seno triplo negativo (TNBC) si basa su una combinazione di indagini di imaging, esami istologici e valutazioni molecolari, con l’obiettivo di identificare la malattia e definirne le caratteristiche biologiche.

Mammografia ed ecografia sono le indagini di primo livello utilizzate per individuare lesioni sospette nella mammella.

In casi selezionati, soprattutto in donne giovani con seno denso o quando le altre indagini non sono conclusive, si ricorre a una CESM (mammografia con liquido di contrasto), a una tomosintesi ed eventualmente alla risonanza magnetica (MRI), che offre un’elevata sensibilità nella rilevazione di tumori e nella valutazione dell’estensione locale della malattia.

Qualsiasi sospetto radiologico deve essere confermato da una biopsia e questa viene scelta in base alla natura e alla localizzazione della lesione. Per le lesioni sospette inizialmente si può utilizzare una biopsia con ago sottile (FNA) per prelevare solo poche cellule. In genere, lo standard per la conferma è una biopsia con ago tranciante (core needle biopsy) ed eventualmente una biopsia chirurgica di porzioni più estese. Il prelievo può essere guidato da ecografia, mammografia stereotassica o risonanza magnetica per aumentare l’accuratezza.

Il campione viene analizzato al microscopio per confermare la presenza di cellule tumorali e definirne il tipo istologico.

Si eseguono test immunoistochimici (IHC) per determinare lo stato dei recettori per estrogeni (ER), progesterone (PR) e HER2. La diagnosi di TNBC si pone quando tutti e tre i recettori risultano assenti o sotto la soglia di positività.

Poiché il TNBC è associato con maggiore frequenza a mutazioni ereditarie dei geni BRCA1 e BRCA2, soprattutto nelle donne giovani, può essere raccomandato un test genetico in presenza di diagnosi di TNBC sotto i 60 anni o di una storia familiare significativa di carcinoma mammario o ovarico.

Il trattamento del tumore al seno triplo negativo dipende dallo stadio della malattia, dalle caratteristiche biologiche del tumore e dalle condizioni generali della paziente. Nelle forme iniziali ad alto rischio di recidiva o in quelle localmente avanzate e infiammatorie, la strategia terapeutica standard prevede la chemioterapia associata all’immunoterapia con pembrolizumab, somministrata in fase neoadiuvante, cioè prima dell’intervento chirurgico, e proseguita successivamente in fase adiuvante. Questo approccio combinato ha dimostrato di aumentare le probabilità di ottenere una risposta patologica, cioè di scomparsa del tumore, completa e di ridurre il rischio di ripresa di malattia. Qualora, al termine del trattamento neoadiuvante, permanga malattia residua, può essere utilizzata la capecitabina come terapia post-operatoria, con l’obiettivo di ridurre ulteriormente la probabilità di recidiva.

Nella malattia metastatica, cioè quando il tumore si è già diffuso ad altri organi, le opzioni terapeutiche sono più articolate e dipendono anche dalla presenza di determinati biomarcatori. Nei tumori triplo negativi con espressione di PD-L1, l’immunoterapia con pembrolizumab o atezolizumab in combinazione con chemioterapia rappresenta l’attuale standard di trattamento di prima linea e, in Italia, è prescrivibile e rimborsata dal Servizio Sanitario Nazionale. In pazienti già sottoposte ad almeno due linee di terapia sistemica, o che non esprimono PD-L1, c’è un’ulteriore possibilità l’utilizzo di sacituzumab govitecan, un anticorpo farmaco-coniugato diretto contro la proteina TROP2, in grado di ritardare la malattia metastatica. Anch’esso è rimborsato in Italia per il trattamento delle forme metastatiche o localmente avanzate non resecabili. Infine, uno studio recente ha mostrato risultati promettenti con l’anticorpo coniugato datopotamab deruxtecan, che ha prolungato la sopravvivenza complessiva nelle pazienti con tumore al seno metastatico triplo negativo in prima linea che non erano candidabili all’immunoterapia.

Per le pazienti portatrici di mutazioni germinali patogenetiche nei geni BRCA1 o BRCA2 e già pretrattate, sono disponibili due farmaci a bersaglio molecolare, gli inibitori di PARP olaparib e talazoparib, che hanno dimostrato di prolungare la sopravvivenza libera da progressione rispetto alla sola chemioterapia. In alcune situazioni selezionate, come nei tumori con bassa espressione di HER2 (cosiddetti HER2-low), può essere impiegato il trastuzumab deruxtecan, autorizzato e rimborsato dall’AIFA per pazienti pretrattate con una o due linee di chemioterapia, e con almeno una linea di ormonoterapia se la malattia è ormonoresponsiva. Infine, nei casi in cui la malattia sia particolarmente aggressiva, con rapido peggioramento clinico o in presenza di crisi viscerale, la chemioterapia rimane il trattamento di riferimento, in grado di agire rapidamente sul controllo della massa tumorale.

Anche la chirurgia e la radioterapia, quando praticabili, continuano a rivestire un ruolo fondamentale, seguendo criteri simili a quelli utilizzati per gli altri sottotipi di tumore della mammella. In questi casi, il trattamento locale viene integrato a quello sistemico per garantire il massimo controllo della malattia sia a livello del seno sia a distanza.

Il tumore al seno triplo negativo ha in media una prognosi meno favorevole rispetto ad altri sottotipi, soprattutto nei primi 3-5 anni, quando il rischio di recidiva è più alto.
Tuttavia, la risposta completa alla chemioterapia neoadiuvante è un fattore prognostico positivo.
Grazie ai progressi nelle terapie, la sopravvivenza nelle forme metastatiche sta migliorando, con opzioni sempre più personalizzate in base alle caratteristiche biologiche del tumore.