Tumore del pancreas: il ruolo della sorveglianza nelle persone a rischio

Un programma di sorveglianza mirata potrebbe cambiare le prospettive per le persone ad alto rischio di tumore del pancreas. Secondo i dati aggiornati del consorzio internazionale PRECEDE, che riunisce centri americani, europei e asiatici, presentati a fine settembre, monitorare i soggetti ad alto rischio permette di scoprire due tumori su tre nelle fasi iniziali, quando è ancora possibile intervenire.

La neoplasia rappresenta la quarta causa di morte per cancro in Italia, pur costituendo solo il 3-4 per cento delle nuove diagnosi (circa 13.500 l’anno). Questa sproporzione è dovuta al fatto che l’adenocarcinoma duttale del pancreas cresce in modo silente. Quando compaiono i primi sintomi e viene fatta la diagnosi, la massa ha spesso già infiltrato i vasi principali o raggiunto il fegato, rendendo impossibile l’operazione.

Per questo è importante puntare sulla diagnosi precoce, come già avviene con gli screening per il tumore al seno o al colon-retto. Il problema è che il tumore al pancreas è meno diffuso e non sarebbe né sostenibile né efficace proporre esami a tutti. Si può invece concentrare la sorveglianza sulle persone ad alto rischio, per familiarità o per la presenza di mutazioni genetiche predisponenti. Si stima che circa il 10 per cento dei tumori del pancreas sia associato a una componente familiare. Su queste persone si concentrano i programmi di sorveglianza, come PRECEDE, con l'obiettivo di verificare se una diagnosi più precoce possa migliorare la prognosi.

Ma come si riconosce, in pratica, chi è ad alto rischio? Valutando la storia familiare o la presenza di mutazioni, spiega Gabriele Capurso, professore di gastroenterologia e vicedirettore del Centro Pancreas dell’Ospedale San Raffaele di Milano.

«Avere due parenti colpiti dalla malattia sullo stesso ramo familiare, come ad esempio il padre e uno zio paterno, è un campanello d’allarme sufficiente, anche in assenza di una mutazione genetica nota per questo tumore», precisa Capurso.

In questi casi può quindi esserci una predisposizione familiare anche senza una mutazione genetica identificata. Ci sono poi situazioni in cui il difetto genetico è noto e rintracciabile. «Le mutazioni più comuni sono BRCA 1 e 2, già famose per i tumori a seno e ovaio, o le affini ATM e PALB2. Chi è portatore di una di queste alterazioni, se ha anche un solo caso in famiglia per quanto lontano, vede il proprio rischio di ammalarsi nel corso della vita salire al 5-10 per cento, contro l’1 per cento della popolazione generale».

In altri casi la genetica pesa così tanto da rendere superfluo il criterio familiare. «Esistono mutazioni ad altissimo rischio, come il gene CDKN2A legato al melanoma familiare o la sindrome di Peutz-Jeghers. Qui il rischio supera il 25 per cento e basta la sola presenza della mutazione per essere considerati ad alto rischio, anche se non c’è mai stato nessun caso in famiglia».

Le persone ad alto rischio inserite nei programmi di sorveglianza vengono generalmente esaminate ogni anno, con una risonanza magnetica o un’ecoendoscopia.

Sono due esami un po’ diversi, e i centri possono scegliere tra l’uno e l’altro. Il San Raffaele, per esempio, li alterna di anno in anno. «La risonanza magnetica ha il grande vantaggio di non essere invasiva e di offrire una vista panoramica di tutto l’addome. Un aspetto prezioso, considerato che queste sindromi genetiche a volte espongono anche al rischio di altri tumori», spiega Capurso. «L’ecoendoscopia, al contrario, è un esame invasivo, ma ha una risoluzione tale da scovare lesioni pancreatiche millimetriche invisibili alla risonanza, un vantaggio quando si cerca un tumore ai primissimi stadi».

Nello studio PRECEDE sono state inserite in un programma di sorveglianza con le due tecniche oltre 7 mila persone ad alto rischio, e dal 2020 a oggi sono stati diagnosticati poco più di 50 tumori. «Questo è il problema fondamentale dei nostri programmi: dobbiamo sorvegliare un numero enorme di persone per riuscire a identificare pochi tumori, in questo caso lo 0,7 per cento», commenta l’esperto. Si tratta della proporzione di tumori identificati tra i partecipanti, non del rischio annuale di sviluppare la malattia.

Ma il dato importante è che il 66 per cento dei tumori diagnosticati durante la sorveglianza, in persone che avevano già effettuato almeno un controllo, è stato intercettato agli stadi iniziali (0 o I): 31 casi su 47. In queste fasi le possibilità di cura sono maggiori. Tra i tumori diagnosticati senza sorveglianza, raccolti nel registro statunitense SEER, la quota scende all’11,2 per cento.

«Anche nel consorzio olandese, in quello tedesco o in quello italiano raggiungiamo percentuali simili, e questo ribalta la prospettiva perché negli ospedali osserviamo esattamente l’opposto: il 70 per cento dei pazienti non è operabile».

Il risultato è incoraggiante, anche se lo studio non dimostra direttamente che la sorveglianza riduca la mortalità. Il confronto con i dati del registro SEER indica soprattutto che, nelle persone monitorate, aumenta la proporzione di diagnosi negli stadi iniziali.

Chi lavora ai protocolli cerca di dimostrare che la diagnosi precoce possa tradursi in un miglioramento della sopravvivenza e quindi che la sorveglianza delle persone ad alto rischio possa diventare parte di una politica sanitaria strutturata. In Italia esiste un network promosso dall’AISP (Associazione Italiana per lo Studio del Pancreas), che gestisce il Registro italiano cancro familiare del pancreas: un consorzio di centri specializzati che arruola e sorveglia i soggetti ad alto rischio. Manca un vero programma di screening organizzato dal Servizio Sanitario Nazionale.

«Oggi un singolo specialista può prescrivere liberamente una risonanza preventiva se lo ritiene opportuno per un paziente, ma si tratta di un’iniziativa individuale, non di un sistema strutturato per intercettare chi è vulnerabile».

Nel PRECEDE, nonostante i controlli periodici, quasi il 15 per cento dei tumori è stato diagnosticato in stadio avanzato (III o IV). Ci sono quindi punti ciechi anche nell’attuale sorveglianza. Gli autori, tra le cause, ipotizzano: controlli saltati o in ritardo, segnali sfuggiti negli esami precedenti, tumori dalla crescita particolarmente rapida.

Per risolvere il problema si lavora a tre soluzioni.

La prima è accorciare gli intervalli di tempo tra un esame e l’altro: l’Olanda, per esempio, sottopone chi ha la mutazione per il melanoma familiare a un’ecoendoscopia ogni sei mesi anziché ogni anno. Ma, come precisa l’esperto, una politica sanitaria deve essere sostenibile, e sottoporre molte persone a esami ogni sei mesi per trovare pochi tumori non lo è.

La seconda è l’uso dell’intelligenza artificiale per leggere le immagini. «A volte troviamo una massa in pazienti i cui esami sembravano negativi l’anno prima. Ma riguardando le immagini col senno di poi si notano segni indiretti, come un’area lievemente infiammata». L’IA potrebbe venire addestrata a cogliere questi dettagli difficili da riconoscere all’occhio umano.

Il terzo filone è la ricerca di biomarcatori precoci nel sangue, motivo per cui i centri di ricerca conservano i prelievi dei pazienti a ogni controllo.

In attesa che ricerca e politica sanitaria facciano la loro parte, molto dipende dall’iniziativa dei singoli. Capurso racconta il caso di un paziente il cui padre era morto di tumore del pancreas. In famiglia era nota una mutazione genetica che aumenta il rischio di questa malattia, ma nessuno aveva detto al padre che avrebbe dovuto controllare il pancreas. Ora il figlio, portatore della stessa mutazione, entrerà in un protocollo di sorveglianza. «Capita tutti i giorni che persone con queste caratteristiche facciano la loro vita senza che nessuno dica loro che hanno un pancreas a rischio», commenta.