Decifrare il codice molecolare dei linfomi (intervista)
Scoperta una proteina-chiave per la lotta ai linfomi (articolo)
La modificazione degli istoni (proteine che legano il filamento del DNA come “rocchetti”) attraverso l’aggiunta o la rimozione di piccoli gruppi chimici contribuisce a modulare lo stato di “compattazione” del filamento avvolto, e a regolare quindi l’attività dei geni in quel punto. L’enzima EZH2 catalizza una modificazione che “spegne” i geni: alterazioni nei livelli o nell’attività di questo enzima sono ricorrenti in linfomi non-Hodgking derivanti dai linfociti B, per i quali l’uso di inibitori specifici di EZH2 ha mostrato risultati promettenti nella pratica clinica. Per valutare il suo ruolo nella crescita di linfomi B, EZH2 è stato geneticamente inattivato in un modello murino di linfoma di Burkitt. Risultati preliminari hanno identificato due tipi di tumori, che differiscono nella capacità di crescere in assenza dell’attività di EZH2. Analisi molecolari hanno infatti rivelato che la riduzione della modifica catalizzata da EZH2 (ottenuta grazie agli inibitori) permette comunque ai tumori più aggressivi, resistenti al trattamento farmacologico contro EZH2, di crescere. Pertanto questo progetto vuole identificare, sullo stesso modello murino di linfoma, i meccanismi di resistenza primaria e acquisita all’inattivazione di EZH2. La conoscenza di questi meccanismi risulta necessaria per stratificare i pazienti che possono davvero beneficiare delle terapie anti-EZH2.
Obiettivo dello studio è identificare i meccanismi di resistenza all’inibizione farmacologica della proteina EZH2 in un modello di linfoma.
Istituto FIRC di Oncologia Molecolare (IFOM), Milano
La modificazione degli istoni (proteine che legano il filamento del DNA come “rocchetti”) attraverso l’aggiunta o la rimozione di piccoli gruppi chimici contribuisce a regolare l’espressione genica attraverso la modulazione dello stato di “compattazione” del filamento avvolto. L’aggiunta di un gruppo metile (metilazione) all’istone H3 è una modificazione che “spegne” i geni coinvolti, e viene catalizzata dall’enzima EZH2. Alterazioni nei livelli o nell’attività catalitica di EZH2 sono ricorrenti in diversi tipi di tumori solidi ed ematopoietici, inclusi i linfomi derivanti dai linfociti B come il linfoma di Burkitt. Lo sviluppo d’inibitori specifici di EZH2 ha mostrato risultati promettenti in modelli preclinici di linfomi, tali da permetterne la loro rapida introduzione in sperimentazione clinica sui pazienti. Per valutare il ruolo di EZH2 nella crescita di linfomi B, EZH2 è stato geneticamente inattivato nel modello murino di linfoma di Burkitt λ-MYC. L’inibizione specifica dell’attività catalitica di EZH2 ha permesso di identificare un sottogruppo di tumori sensibile all’assenza dell’attività di EZH2, e un secondo sottogruppo che riesce a crescere indipendentemente dall’attività dell’enzima. Una combinazione di analisi molecolari e genetiche permetteranno di identificare i meccanismi che conferiscono resistenza alla perdita dell’attività catalitica di EZH2, e di determinare marcatori che possano predire la sensibilità agli inibitori di EZH2. Pertanto, questo studio si propone di migliorare le terapie attuali attraverso la stratificazione dei pazienti che potrebbero davvero beneficiare di una terapia anti-EZH2.
Istituto FIRC di Oncologia Molecolare, Milano
