Tumore al seno, terapie sempre più proporzionate al rischio

Dal massimo trattamento tollerato al minimo trattamento efficace. La cura del tumore al seno è cambiata profondamente negli ultimi decenni. Non solo perché oggi le terapie sono più efficaci, ma perché è cambiato il modo stesso di pensare la cura: non aggiungere trattamenti quando non servono, non esporre le pazienti a tossicità evitabili, usare le informazioni biologiche del tumore per calibrare meglio le scelte.

In alcune forme di tumore al seno questo approccio è già realtà. Nei tumori ormonoresponsivi e HER2-negativi, per esempio, i test genomici permettono in molti casi di capire quando la chemioterapia può essere evitata. Nei tumori HER2-positivi, storicamente considerati più aggressivi, il percorso è più recente. Ma un nuovo studio presentato al congresso ESMO Breast Cancer 2026 in corso a Berlino indica che, in pazienti molto selezionate con malattia iniziale, anche qui potrebbe aprirsi la possibilità di trattamenti senza chemioterapia.

Il tumore al seno non è una sola malattia. È un insieme di forme diverse, con caratteristiche biologiche, andamento clinico e risposte ai trattamenti molto differenti. Per questo, oggi, la cura non dipende più soltanto dalle dimensioni del tumore o dalla presenza di linfonodi coinvolti, ma anche dal profilo molecolare della malattia.

Il concetto di de-escalation terapeutica nasce da qui: ridurre l’intensità dei trattamenti quando il rischio è basso o quando la biologia del tumore permette di ottenere lo stesso risultato con cure meno pesanti. Non significa curare meno. Significa curare in modo più proporzionato.

Nel tumore al seno questa idea ha radici lontane. Il nostro fondatore Umberto Veronesi fu tra i protagonisti del passaggio dalla mastectomia radicale alla chirurgia conservativa, dimostrando che in molte donne non era necessario rimuovere l’intera mammella per ottenere gli stessi risultati in termini di controllo della malattia. Quella stagione ha aperto una strada: mettere in discussione il dogma secondo cui “di più” equivale sempre a “meglio”.

Oggi lo stesso principio viene applicato anche alla terapia sistemica, alla chirurgia dei linfonodi, alla radioterapia. La domanda non è più solo quale trattamento funzioni. È anche quale trattamento sia davvero necessario per quella specifica paziente.

Il campo in cui la de-escalation è più consolidata è quello dei tumori al seno ormonoresponsivi e HER2-negativi in fase iniziale.

In passato molte pazienti ricevevano la chemioterapia dopo l’intervento sulla base di criteri clinici tradizionali: dimensione del tumore, grado, età, stato dei linfonodi. Oggi, in diverse situazioni, a questi elementi si aggiungono i test genomici, che analizzano l’espressione di alcuni geni del tumore e aiutano a stimare il rischio di recidiva e il possibile beneficio della chemioterapia.

Test come Oncotype DX possono contribuire a distinguere le pazienti che hanno un beneficio reale dalla chemioterapia da quelle per cui la sola terapia endocrina è sufficiente. Questo ha cambiato la pratica clinica. Per molte donne, soprattutto con malattia a basso rischio biologico, evitare la chemioterapia non è più un’ipotesi sperimentale. È una scelta basata su dati solidi.

Il punto è importante: non si rinuncia alla chemioterapia per ridurre genericamente la tossicità. La si evita quando le informazioni disponibili indicano che il beneficio atteso è minimo o assente. Una medicina di precisione dunque applicata non solo alla scelta del farmaco, ma anche alla scelta di non usare un trattamento quando non aggiunge valore.

Nei tumori HER2-positivi il discorso è più complesso. Per anni queste forme sono state considerate tra le più aggressive. L’arrivo delle terapie anti-HER2, a partire da trastuzumab, ha modificato radicalmente la prognosi. Ma proprio perché le cure sono diventate molto efficaci, oggi si pone una nuova domanda: tutte le pazienti hanno davvero bisogno della stessa intensità di trattamento?

Nelle forme iniziali, piccole e senza interessamento linfonodale, una prima forma di de-escalation è già entrata nella pratica. Grazie allo studio APT, che ha valutato un regime basato sul chemioterapico paclitaxel per 12 settimane più trastuzumab, seguito da trastuzumab fino a completare un anno di terapia, i dati a 10 anni hanno confermato risultati molto favorevoli, rendendo questo schema uno standard ragionevole per molte pazienti a basso rischio. Un regime di chemioterapia decisamente meno intenso rispetto agli schemi usati nelle forme ad alto rischio.

Ma in alcune pazienti HER2-positive molto selezionate è possibile evitare del tutto la chemioterapia, usando solo farmaci anti-HER2 e adattando il trattamento alla risposta ottenuta?

È per provare a rispondere a questa domanda che è nato qui che è nato lo studio PHERGain-2. Il trial ha coinvolto donne con un tumore al seno HER2-positivo diagnosticato in fase iniziale, con caratteristiche considerate favorevoli: tumori piccoli, senza linfonodi coinvolti e con una forte espressione di HER2.

L’idea dello studio era semplice: iniziare con una terapia mirata contro HER2, senza chemioterapia, prima dell’intervento chirurgico. Dopo l’operazione, il tessuto rimosso è stato analizzato al microscopio dai patologi. È in questo modo che si è verificato se nel seno fosse ancora presente malattia invasiva oppure no. Quando non venivano più trovate cellule tumorali invasive nel campione chirurgico, si parlava di risposta patologica completa.

Su questa informazione è stata poi adattata la terapia successiva. Le pazienti in cui la malattia invasiva non era più rilevabile hanno proseguito con la terapia ormonale ma senza chemioterapia. Le pazienti in cui, invece, restava malattia residua hanno ricevuto un trattamento più intenso.

Il dato più importante è che quasi 6 pazienti su 10 hanno ottenuto una risposta patologica completa alla terapia iniziale. In queste donne è stato quindi possibile continuare con un percorso privo di chemioterapia. Anche l’impatto sulla qualità di vita è risultato più contenuto: il peggioramento è stato meno frequente nelle pazienti che avevano risposto bene al trattamento rispetto a quelle che avevano bisogno di terapie successive più intensive.

I dati di sicurezza vanno nella stessa direzione. Gli effetti collaterali importanti sono stati poco frequenti, intorno al 5%, e le interruzioni per progressione della malattia sono state rare. È un risultato incoraggiante, anche se serviranno dati più maturi per capire se questa strategia potrà davvero entrare nella pratica clinica.

«I trattamenti attuali per il tumore al seno HER2-positivo sono estremamente efficaci, ma è importante che le pazienti con un’elevata probabilità di guarigione ricevano solo il trattamento sistemico necessario a massimizzare il beneficio, riducendo al minimo la tossicità», ha spiegato Giampaolo Bianchini, dell’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano.

È questo il punto di PHERGain-2: capire se, nelle pazienti con tumore HER2-positivo iniziale e a rischio favorevole, la risposta al trattamento prima dell’intervento possa guidare la terapia successiva. Non per ridurre le cure in modo indiscriminato, ma per evitare chemioterapia e trattamenti più pesanti quando non sembrano necessari.

Lo studio va letto in questa prospettiva. Finora, nei tumori HER2-positivi iniziali a basso rischio, la de-escalation ha significato soprattutto ridurre l’intensità della chemioterapia. PHERGain-2 prova a spostare il confine: eliminare la chemioterapia in una quota significativa di pazienti molto selezionate, con tumori piccoli, linfonodi negativi e forte espressione di HER2.

I risultati sono incoraggianti, ma non ancora definitivi. Mancano infatti i dati a lungo termine sulla sopravvivenza libera da eventi, necessari per capire se questa strategia non aumenti il rischio di recidiva. La selezione delle pazienti resta quindi decisiva: in malattie più estese o biologicamente più aggressive, il discorso è diverso.

La prospettiva è rendere la cura sempre più proporzionata al rischio reale. Per farlo serviranno biomarcatori più precisi. La risposta patologica completa è un indicatore utile, ma in futuro test molecolari, imaging funzionale e forse il DNA tumorale circolante potranno aiutare a identificare meglio le pazienti candidate a strategie meno intensive.

«L’implementazione di una strategia basata sui biomarcatori potrebbe aiutare ulteriormente a selezionare le pazienti con maggiore probabilità di beneficiare di un approccio guidato dalla risposta patologica completa», ha concluso Bianchini.

Il messaggio, oggi, è questo: non tutte le pazienti hanno bisogno dello stesso trattamento. E il progresso, in oncologia, passa anche dalla capacità di capire quando fermarsi prima.